Otto Heinrich Warburg ja aineenvaihduntasairaudet (8. osa)

Tätä näkemystä tukevaa näyttöä on nyt kertymässä (Waris G., Ahsan H. (2006). Reaktiiviset happilajit: rooli syövän ja erilaisten kroonisten sairauksien kehittymisessä. J. Carcinog 5:14. 10.1186/1477-3163-5-14; Seoane M., Mosquera-Miguel A., Gonzalez T., Fraga M., Salas A., Costoya JA (2011). Mitokondrioiden genomi on "geneettinen turvapaikka" onkogeenisen prosessin aikana. PLoS ONE 6:e23327. 10.1371/journal.pone.0023327; Al Mamun AA, Lombardo MJ, Shee C., Lisewski AM, Gonzalez C., Lin D., ym. (2012). DNA-katkosten mutageenisen korjauksen taustalla olevan laajan geeniverkoston identiteetti ja toiminta. Science 338, 1344–1348. 10.1126/science.1226683; Bartesaghi S., Graziano V., Galavotti S., Henriquez NV, Betts J., Saxena J., ym. (2015). Oksidatiivisen aineenvaihdunnan esto johtaa p53:n geneettiseen inaktivoitumiseen ja transformaatioon hermostollisissa kantasoluissa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 112, 1059–1064. 10.1073/pnas.1413165112).

Solujen energiantuotannon asteittainen muutos oksidatiivisesta fosforylaatiosta substraattitason fosforylaatioon voi todellakin selittää paitsi syöpäsoluissa havaittavan satunnaisten mutaatioiden ja genomin epävakauden kertymisen, myös kaikki Hanahanin ja Weinbergin kuvaamat taudin tunnusmerkit (Seyfried TN, Shelton LM (2010). Syöpä aineenvaihduntasairaudena. Nutr. Metab. (Lond.) 7:7. 10.1186/1743-7075-7-7; Hanahan D., Weinberg RA (2011). Syövän tunnusmerkit: seuraava sukupolvi. Cell 144, 646–674. 10.1016/j.cell.2011.02.013; Seyfried TN (2012a). Syöpä aineenvaihduntasairaudena: syövän alkuperästä, hoidosta ja ehkäisystä. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons).

Osoitimme myös, että metastaasin tunnusmerkki johtuu myeloidista alkuperää olevien solujen tai niiden fuusiohybridien hengityksen vaurioista, joilla luonnostaan ​​olisi kyky selviytyä verenkierrossa ja levitä koko kehoon (Huysentruyt LC, Seyfried TN (2010). Näkökulmia metastaattisen syövän mesenkymaaliseen alkuperään. Cancer Metastasis Rev. 29, 695–707. 10.1007/s10555-010-9254-z; Seyfried TN, Huysentruyt LC (2013). Syövän etäpesäkkeiden alkuperästä. Crit. Rev. Oncog. 18, 43–73. 10.1615/CritRevOncog.v18.i1-2.40). Mitokondriaalisena aineenvaihduntasairaudena syövän alkuperää tukevaa dataa tulisi verrata somaattisten mutaatioiden teorian kautta syövän "huonon onnen" alkuperää tukevaan dataan (Tomasetti C., Vogelstein B. (2015). Syövän etiologia. Syöpäriskin vaihtelu kudosten välillä voidaan selittää kantasolujen jakautumisten määrällä. Science 347, 78–81. 10.1126/science.1260825). Useimmille syöpäbiologeille pitäisi olla selvää, että syövän alkuperä mitokondriaalisena aineenvaihduntasairaudena voi selittää taudin tunnusmerkit paremmin kuin somaattisten mutaatioiden teoria.

Mekanismia, jolla laaja valikoima erilaisia ​​ympäristössä esiintyviä karsinogeenejä ja harvinaisia ​​sukusolulinjan mutaatioita voi tuottaa kasvaimia yhteisen mekanismin kautta, kutsuttiin onkogeeniseksi paradoksiksi (Szent-Gyorgyi A. (1977). Elävä tila ja syöpä. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74, 2844–2847. 10.1073/pnas.74.7.2844; Cairns J. (1981). Ihmisen syöpien alkuperä. Nature 289, 353–357. 10.1038/289353a0; Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D'agostino DP (2014). Syöpä aineenvaihduntasairautena: vaikutukset uusiin hoitomuotoihin. Carcinogenesis 35, 515–527. 10.1093/carcin/bgt480). Selitimme äskettäin onkogeenisen paradoksin kuvailemalla, kuinka useimmat, elleivät kaikki, tunnetut karsinogeenit voivat vahingoittaa soluhengitystä ja siirtää energiantuotantoa oksidatiivisesta fosforylaatiosta substraattitason fosforylaatioon (Seyfried TN, Shelton LM (2010). Syöpä aineenvaihduntasairaudena. Nutr. Metab. (Lond.) 7:7. 10.1186/1743-7075-7-7; Seyfried TN (2012a). Syöpä aineenvaihduntasairaudena: syövän alkuperästä, hoidosta ja ehkäisystä. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons; Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D'agostino DP (2014). Syöpä aineenvaihduntasairautena: vaikutukset uusiin hoitomuotoihin. Carcinogenesis 35, 515–527. 10.1093/carcin/bgt480).

Tähän sisältyisivät myös muutokset kudosten morfogeneettisissä kentissä. Pitkittynyt siirtyminen hengityksestä käymiseen happamoittaa ja horjuttaa kudosmikroympäristöä ja siten morfogeneettistä kenttää (Sonnenschein C., Soto AM (1999). Solujen yhdistys: Syöpä ja solujen lisääntymisen hallinta New York, NY: Springer-Verlag; Fosslien E. (2008). Syövän morfogeneesi: mitokondrioiden vajaatoiminnan rooli. Ann Clin Lab Sci 38, 307–329; Bissell MJ, Hines WC (2011). Miksi emme saa enemmän syöpää? Ehdotettu mikroympäristön rooli syövän etenemisen hillitsemisessä. Nat. Med. 17, 320–329. 10.1073/pnas.1413165112). Mikroympäristön happamoituminen lisää angiogeneesiä ja helpottaa kasvaimen muodostumista (Sonnenschein C., Soto AM (1999). Solujen yhdistys: Syöpä ja solujen lisääntymisen hallinta New York, NY: Springer-Verlag; Gatenby RA, Gillies RJ (2004). Miksi syövillä on korkea aerobinen glykolyysi? Nat. Rev. Cancer 4, 891–899. 10.1038/nrc1478; Soto AM, Sonnenschein C. (2004). Syövän somaattisten mutaatioiden teoria: kasvavia ongelmia paradigman kanssa? Bioessays 26, 1097–1107. 10.1002/bies.20087). Tämä on yhdenmukaista sen näkemyksen kanssa, että kasvain on parantumaton haava (Dvorak HF (1986). Kasvaimet: paranemattomat haavat. Kasvaimen strooman muodostumisen ja haavan paranemisen yhtäläisyyksiä. N. Engl. J. Med 315, 1650–1659. 10.1056/NEJM198612253152606).

Vaikka monet geneettiset poikkeavuudet syntyvät epigeneettisten ilmiöiden kautta, genomin epävakaus voi vakiintumisen jälkeen myötävaikuttaa hengityselinten heikkenemiseen, genomin mutaatioon ja kasvaimen etenemiseen (Rubin H. (1985). Syöpä dynaamisena kehityshäiriönä. Cancer Res. 45, 2935–2942; Seyfried TN (2001). Näkökulmia aivokasvainten muodostumiseen, joihin liittyy makrofageja, gliasoluja ja hermostollisia kantasoluja. Perspect. Biol. Med. 44, 263–282. 10.1353/pbm.2001.0035; Seyfried TN, Shelton LM (2010). Syöpä aineenvaihduntasairaudena. Nutr. Metab. (Lond.) 7:7. 10.1186/1743-7075-7-7). Jossain vaiheessa kasvainsolujen tuman genomin epävakaus estää palautumisen normaaliin solujen homeostaasiin. Tällöin kehittyy paheneva biologisen kaaoksen tilanne, jossa immuunijärjestelmän (makrofagit ja paikallinen strooman) ominaispiirteet haavojen parantamiseksi lisäävät kudoskantasolujen ja niiden esiasteiden lisääntymistä (Seyfried TN (2001). Näkökulmia aivokasvainten muodostumiseen, joihin liittyy makrofageja, gliasoluja ja hermostollisia kantasoluja. Perspect. Biol. Med. 44, 263–282. 10.1353/pbm.2001.0035). Biologiseen kaaokseen liittyy genomin epävakautta ja transformaatiota. Yhdessä nämä voimakkaat luontaiset ominaisuudet ajavat toisiaan suurempaan biologisen häiriön ja arvaamattomuuden tasoon, jotka kaikki johtuvat alun perin soluhengityksen kroonisesta vauriosta.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tässä esitetyt tiedot tukevat käsitystä, että syöpä saa alkunsa sytoplasman mitokondrioiden vaurioista eikä tuman genomin vaurioista . Kasvainsolujen genomin vauriot seuraavat soluhengityksen häiriöitä eivätkä edeltä niitä. Tämä näkemys on myös yhdenmukainen Roskelley ym. ( Roskelley RC, Mayer N., Horwitt BN, Salter WT (1943). Syöpätutkimuksia. Vii. entsyymipuutos ihmisen ja kokeellisessa syövässä. J. Clin. Invest 22, 743–751. 10.1172/JCI101447) ja Hu ym. ( Hu Y., Lu W., Chen G., Wang P., Chen Z., Zhou Y., ym. (2012). K-ras(G12V):n transformaatio johtaa mitokondrioiden toimintahäiriöön ja aineenvaihdunnan muuttumiseen oksidatiivisesta fosforylaatiosta glykolyysiin. Cell Res. 22, 399–412. 10.1038/cr.2011.145) aiempien havaintojen kanssa. On epäselvää, kuinka moni syöpätutkija on tietoinen taudin mitokondriaalista alkuperää tukevasta todisteesta. Payton Rous totesi, että " somaattisten mutaatioiden teoria toimii kuin rauhoittava lääke niille, jotka uskovat siihen " (Rous, Rous P. (1959). Oletuksia ja faktoja syövän luonteesta. Nature 183, 1357–1361. 10.1038/1831357a0).

Rousin lausunto oli profeetallinen somaattisten mutaatioiden teorian nykyisen omaksumisen valossa, huolimatta räikeistä epäjohdonmukaisuuksista tämän teorian kanssa. Mielestäni "syövän vastaisen sodan" hidas edistyminen johtuu somaattisten mutaatioiden teorian itsepintaisesta omaksumisesta ja siitä, ettei mitokondrioiden toimintahäiriöitä tunnistettu uskottavaksi vaihtoehtoiseksi selitykseksi taudin alkuperälle (Seyfried TN (2012a). Syöpä aineenvaihduntasairaudena: syövän alkuperästä, hoidosta ja ehkäisystä. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons). Kuvailimme hiljattain, kuinka kasvainsolujen somaattiset mutaatiot vähentäisivät sopeutumiskykyä stressiin, mikä tekisi kasvainsoluista alttiita eliminoinnille myrkyttömiä lääkkeitä ja ketogeenisiä ruokavalioita käyttävien "pulssi-pulssi"-metaboliahoitojen kautta (Seyfried TN, Mukherjee P. (2005). Energia-aineenvaihdunnan kohdentaminen aivosyövässä: katsaus ja hypoteesi. Nutr. Metab. (Lond.) 2:30. 10.1186/1743-7075-2-30; Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D'agostino DP (2014). Syöpä aineenvaihduntasairautena: vaikutukset uusiin hoitomuotoihin. Carcinogenesis 35, 515–527. 10.1093/carcin/bgt480). Mielestäni todellinen edistys syövän hoidossa ja ehkäisyssä tapahtuu, kun syöpätutkimus hylkää somaattisten mutaatioiden teorian ja alkaa tunnustaa mitokondrioiden roolin taudin synnyssä, hoidossa ja ehkäisyssä.

Otto Heinrich Warburg ja aineenvaihduntasairaudet (7. osa)

Otto Heinrich Warburg.

Yhdessä tarkasteltuina tässä tarkastellut löydökset tarjoavat vakuuttavaa näyttöä siitä, että pelkästään tuman somaattiset mutaatiot eivät voi selittää kasvainten alkuperää ja että normaali mitokondrioita sisältävä sytoplasma voi estää kasvainten muodostumista. On mielenkiintoista, että tuman ja sytoplasman siirtokokeiden löydökset ovat yleisesti ottaen yhdenmukaisia ​​​​useilla eri kasvaintyypeillä, eläinlajeilla ja kokeellisilla tekniikoilla. Useat genetiikan ja kehitysbiologian alan johtavat tutkijat ovat tehneet näitä tutkimuksia (CD Darlington, H. Harris, B. Mintz, R. Sager, J. Morgan, R. Jaenisch), mikä tukee edelleen havaintojen pätevyyttä. Lisäksi useimpia tutkimuksia ei tehty syövän somaattisten mutaatioiden teorian testaamiseksi, vaan pikemminkin tuman mutaatioiden merkityksen määrittämiseksi kasvainten muodostumista edistävän fenotyypin ohjaamisessa. Näin ollen tietojen tulkinta oli pitkälti puolueetonta.

Tulosten yleinen toistettavuus on huomattavaa, kun otetaan huomioon viimeaikaiset huolenaiheet tärkeiden tieteellisten tulosten toistumattomuudesta (McNutt M. (2014). Tiedejulkaisut yhdistävät voimansa toistettavuuden vuoksi. Science 346, 679. 10.1126/science.1250475). Vaikka somaattisten mutaatioiden teorian uskottavuutta heikentäviä lukuisia epäjohdonmukaisuuksia on dokumentoitu (Sonnenschein C., Soto AM (2008). Karsinogeneesin teoriat: nouseva näkökulma. Semin. Cancer Biol. 18, 372–377. 10.1016/j.semcancer.2008.03.012; Burgio E., Migliore L. (2015). Kohti systeemistä paradigmaa karsinogeneesissä: epigenetiikan ja genetiikan yhdistäminen. Mol. Biol. Rep. 42, 777–790. 10.1007/s11033-014-3804-3), mikään näistä ei ole yhtä voimakas kuin tässä esitetyt tuman ja sytoplasman välisistä siirtokokeista saadut tulokset.

Lisäksi Chernetin ja Levinin viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että bioelektrisen kalvosignaloinnin muutokset voivat aiheuttaa Xenopus- melanosyyttien metastaattista käyttäytymistä ilman somaattisia mutaatioita, mikä viittaa edelleen siihen, että tuumorigeeninen fenotyyppi ei ole riippuvainen tuman geenimutaatioista (Chernet BT, Levin M. (2014). Somaattisten solujen transmembraaninen jännitepotentiaali kontrolloi onkogeenien välittämää kasvainten muodostumista pitkällä kantamalla. Oncotarget 5, 3287–3306; Chernet BT, Fields C., Levin M. (2014). Pitkän kantaman aukkoliitossignalointi kontrolloi onkogeenivälitteistä kasvainten muodostumista Xenopus laevis -alkioissa. Front. Physiol 5:519. 10.3389/fphys.2014.00519). Toisin sanoen, pelkät tuman mutaatiot eivät riitä kasvainten tuottamiseen, kun taas tuumorigeeninen fenotyyppi voi muodostua joissakin soluissa ilman tuman mutaatioita. Nämä havainnot kyseenalaistavat vakavasti syövän somaattisten mutaatioiden teorian perustan.

Vaikka tuma-sytoplasma -siirtokokeet eivät tue somaattisten mutaatioiden teoriaa, näistä kokeista saadut tiedot tukevat vahvasti Otto Warburgin syöpäteoriaa. Normaali mitokondrioiden toiminta kääntää ilmentymisen ja Otto Warburgin vaikutuksen päinvastaiseksi, koska tämä vaikutus johtuu riittämättömästä mitokondrioiden hengityksestä (Burk D., Schade AL (1956). Hengitystoiminnan heikkenemisestä syöpäsoluissa. Science 124, 270–272; Kaipparettu BA, Ma Y., Park JH, Lee TL, Zhang Y., Yotnda P., ym. (2013). Ei-syöpäisten mitokondrioiden aiheuttama signaalien siirtyminen voi estää metastaattisten solujen kasvainominaisuuksia tukahduttamalla onkogeenisiä reittejä. PLoS ONE 8:e61747. 10.1371/journal.pone.0061747; Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D'agostino DP (2014). Syöpä aineenvaihduntasairautena: vaikutukset uusiin hoitomuotoihin. Carcinogenesis 35, 515–527. 10.1093/carcin/bgt480). Aerobinen käyminen on riittämättömän mitokondrioiden hengityksen vaikutus. Väitteitä "käänteisestä Warburgin vaikutuksesta", jotka eivät liity kasvainsolujen hengityksen palautumiseen, on vaikea sovittaa yhteen tässä esitettyjen tietojen valossa (Pavlides S., Whitaker-Menezes D., Castello-Cros R., Flomenberg N., Witkiewicz AK, Frank PG ym. (2009).

Käänteinen Warburgin vaikutus: aerobinen glykolyysi syöpään liittyvissä fibroblasteissa ja kasvaimen stroomassa. Cell Cycle 8, 3984–4001. 10.4161/cc.8.23.10238; Seyfried TN (2012d). Mitokondriot: perimmäinen kasvaimen suppressori, teoksessa Cancer as a Metabolic Disease: On the Origin, Management, and Prevention of Cancer. (Hoboken, NJ: John Wiley & Sons; ), 195–205). Normaalit mitokondriot tehostaisivat hengitystä, mikä tukahduttaisi onkogeenien ilmentymistä ja kasvainten muodostumista, kun taas syöpäsoluista otetut mitokondriot eivät voi palauttaa hengitystä tai tukahduttaa kasvainten muodostumista.

Otto Warburgin teorian mukaan normaalien mitokondrioiden läsnäolo kasvainsoluissa palauttaisi solujen hapetus-pelkistystilan, vähentäisi mitokondrioiden stressivastetta ja lopulta vähentäisi tai poistaisi käymisen tarpeen (Warburgin vaikutus) elinkelpoisuuden ylläpitämiseksi (Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D'agostino DP (2014). Syöpä aineenvaihduntasairautena: vaikutukset uusiin hoitomuotoihin. Carcinogenesis 35, 515–527. 10.1093/carcin/bgt480). Uudelleenmuotoillen normaali mitokondrioiden toiminta ylläpitää erilaistunutta tilaa ja siten tukahduttaa karsinogeneesiä, kun taas toimintahäiriöiset mitokondriot voivat lisätä solujen dedifferentiaatiota ja siten helpottaa karsinogeneesiä (Seyfried TN (2012d). Mitokondriot: perimmäinen kasvaimen suppressori, teoksessa Cancer as a Metabolic Disease: On the Origin, Management, and Prevention of Cancer. (Hoboken, NJ: John Wiley & Sons; ), 195–205).

Cuezva ja Ristow osoittavat myös, että normaali mitokondriaalinen hengitys estää kasvainten muodostumista (Ristow M. (2006). Oksidatiivinen metabolia syövän kasvussa. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 9, 339–345. 10.1097/01.mco.0000232892.43921.98; Cuezva JM, Ortega AD, Willers I., Sanchez-Cenizo L., Aldea M., Sanchez-Arago M. (2009). Mitokondrioiden kasvaimia suppressoiva toiminta: soveltaminen kliinisiin tarkoituksiin. Biochim. Biophys. Acta 1792, 1145–1158. 10.1016/j.bbadis.2009.01.006; Ristow M., Cuezva JM (2009). Oksidatiivinen fosforylaatio ja syöpä: jatkuva Warburgin hypoteesi, teoksessa Cellular Respiration and Carcinogenesis, toim. Sarangarajan R., Apte S. (New York, NY: Humana Press; ), 1–18). Proliferaatio on metatsoa-solujen oletustila eli tila, jossa solut ovat, kun ne vapautuvat aktiivisesta kontrollista (Sonnenschein C., Soto AM (1999). Solujen yhdistys: Syöpä ja solujen lisääntymisen hallinta New York, NY: Springer-Verlag). Mitokondriot voivat ylläpitää erilaistunutta tilaa ja lepotilaa. Mitokondrioiden toiminnan menetys johtaa lopulta hillitsemättömän lisääntymisen oletustilaan eli metaboliseen fenotyyppiin, joka oli läsnä kaikissa soluissa maapallon historian hapettoman alfa-kauden aikana (Szent-Gyorgyi A. (1977). Elävä tila ja syöpä. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74, 2844–2847. 10.1073/pnas.74.7.2844; Seyfried TN (2012a). Syöpä aineenvaihduntasairaudena: syövän alkuperästä, hoidosta ja ehkäisystä. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons).

On hyvin tunnettua, että reaktiivisia happilajeja (ROS) tuotetaan viallisissa mitokondrioissa pääasiassa koentsyymi Q -parin kautta (Veech RL, 2004). Ketoaineiden terapeuttiset vaikutukset: ketoaineiden vaikutukset patologisissa tiloissa: ketoosi, ketogeeninen ruokavalio, redox-tilat, insuliiniresistenssi ja mitokondrioiden aineenvaihdunta. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 70, 309–319. 10.1016/j.plefa.2003.09.007). ROS ovat voimakkaita tuma-DNA:n mutageeneja ja voivat aiheuttaa useimmissa kasvainsoluissa havaittavaa genomin epävakautta (Waris G., Ahsan H. (2006). Reaktiiviset happilajit: rooli syövän ja erilaisten kroonisten sairauksien kehittymisessä. J. Carcinog 5:14. 10.1186/1477-3163-5-14; Seoane M., Mosquera-Miguel A., Gonzalez T., Fraga M., Salas A., Costoya JA (2011). Mitokondrioiden genomi on "geneettinen turvapaikka" onkogeenisen prosessin aikana. PLoS ONE 6:e23327. 10.1371/journal.pone.0023327). Bartesaghi et al. osoittivat äskettäin, että tuma-genomin epävakautta, p53:n inaktivaatiota ja tuumorigeenistä transformaatiota tapahtui hermosolujen progenitorisoluissa niiden oksidatiivisen fosforylaation vaurioitumisen jälkeen (Bartesaghi S., Graziano V., Galavotti S., Henriquez NV, Betts J., Saxena J., ym. (2015). Oksidatiivisen aineenvaihdunnan esto johtaa p53:n geneettiseen inaktivoitumiseen ja transformaatioon hermostollisissa kantasoluissa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 112, 1059–1064. 10.1073/pnas.1413165112).

Olen ollut sitä mieltä, että lähes kaikenlaisissa kasvaimissa havaitut lukuisat satunnaiset somaattiset mutaatiot johtuvat lopulta riittämättömän hengitystoiminnan ja kompensatorisen käymisen myöhemmistä vaikutuksista (Seyfried TN, Shelton LM (2010). Syöpä aineenvaihduntasairaudena. Nutr. Metab. (Lond.) 7:7. 10.1186/1743-7075-7-7; Seyfried TN (2012a). Syöpä aineenvaihduntasairaudena: syövän alkuperästä, hoidosta ja ehkäisystä. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons).

 

Asunto-osakeyhtiö ei syyllistynyt syrjintään pyörätuoliramppia koskevassa asiassa

KHO kumosi yhdenvertaisuus- ja tasa-arvolautakunnan päätöksen.

Korkein hallinto-oikeus on ennakkopäätöksellään 26. toukokuuta kumonnut yhdenvertaisuus- ja tasa-arvolautakunnan antaman päätöksen ja vahvistanut Helsingin hallinto-oikeuden tuomion. Korkein hallinto-oikeus hylkäsi väitteet sekä suorasta syrjinnästä että välillisestä syrjinnästä taloyhtiön käsitellessä osakkeenomistajan muutostyölupahakemusta. Kiinteistöliitto Uusimaa hoiti valitusprosessia taloyhtiön lukuun edunvalvontatoimena.

Asia käynnistyi, kun Kiinteistöliitto Uusimaan espoolainen jäsentaloyhtiö otti yhteyttä Kiinteistöliiton puhelimella annettavaan lakineuvontaan selvittääkseen velvollisuuksiaan, kun osakas oli tehnyt asunto-osakeyhtiölle muutostyöilmoituksen esteettömyyttä parantavasta muutostyöstä. Kiinteistöliitto Uusimaa palvelee noin 12 000 omaa jäsentaloyhtiötään. Vuosittain heidän laki- ja teknisiin neuvontanumeroihin tulee noin 10 000 puhelinsoittoa. Yhdenvertaisuus- ja tasa-arvolautakunnassa vireillepanijana ollut osakkeenomistaja oli esittänyt, että asunto-osakeyhtiö on syrjinyt häntä hänen vammaisuutensa perusteella.

Korkeimman hallinto-oikeuden ratkaisusta käy ilmi, että huoneiston osakkeenomistaja on 16. marraskuuta 2022 tehnyt espoolaisen asunto-osakeyhtiön hallitukselle erilliset muutostyöilmoitukset, jotka ovat koskeneet asunnon ulko-ovelle asennettavaa pyörätuoliramppia sekä osakkaan asunnon sisälle portaikkoon asennettavaa käsijohdetta. Asukas on kertonut tapauksesta aiemmin muun muassa Iltalehdessä. Hänen mukaansa asunto-osakeyhtiön hallitus oli ensin asettanut rampin asennustöitä koskevan toimenpidekiellon ja tämän jälkeen tarjonnut toimenpidelupaa ehdollisena rivitaloasunnolle siten, että osakas sitoutuu vastaamaan kaikista muutostyöhön liittyvistä kustannuksista sekä huollosta ja talvikunnossapidosta.

Asunto-osakeyhtiön ehdollisena myöntämä näennäinen lupa loukkasi osakkeenomistajan mukaan hänen oikeuksiaan ja oli lisäksi syrjivä. Asunto-osakeyhtiö myönsi luvan osakkaalle rampin ja käsijohteen asentamiselle ilman ehtoja vasta lautakunnan päätöksen jälkeen. Yhdenvertaisuus- ja tasa-arvolautakunta oli katsonut taloyhtiön evänneen osakkaan oikeuden yhdenvertaisuuslaissa tarkoitettuihin, kohtuullisiin mukautuksiin ja siten syrjineen hakijaa. Helsingin hallinto-oikeus kumosi lautakunnan päätöksen.

Korkein hallinto-oikeus katsoo, että muutostyöilmoituksen käsittelyn ensimmäisen vaiheen aikana asunto-osakeyhtiön hallituksen asettama ehdollinen lupa ei itsessään ole ollut välillisesti syrjivä.

Asunto-osakeyhtiö oli lisäksi asian käsittelyn myöhemmässä vaiheessa myöntänyt luvan yksipuolisella ilmoituksella. Selvityksen perusteella asiassa ei muutenkaan ole syntynyt perusteltua olettamaa siitä, että asunto-osakeyhtiön toiminnassa olisi kyse yhdenvertaisuuslaissa kielletystä osakkeenomistajan vammaisuuteen perustuvasta välillisestä syrjinnästä. Taloyhtiö menetteli asiassa annettujen ohjeiden ja asunto-osakeyhtiölain mukaisesti. Keskeinen oikeuskysymys koski sitä, onko asunto-osakeyhtiö yhdenvertaisuuslaissa tarkoitettu palvelujen tarjoaja, jolla on velvollisuus tehdä kohtuulliset mukautukset osakkeenomistajan hyväksi. Korkein hallinto-oikeus katsoi päätöksessään, ettei asunto-osakeyhtiötä voida tässä yhteydessä pitää tahona, joka ammattimaisesti tarjoaa tavaroita tai palveluja yleisesti saataville.

Asunto-osakeyhtiö on lähtökohtaisesti väline osakkaiden omakustanteisen yhteisomistuksen järjestämiseen, eikä sen toiminta ulotu etukäteen rajatun henkilöpiirin ulkopuolelle – ellei yhtiö tarjoa tilojaan myös ulkopuolisille vuokralle. Kohtuullisten mukautusten velvoitetta ei Korkeimman hallinto-oikeuden näkemyksen mukaan seurannut myöskään YK:n vammaisyleissopimuksesta, sillä kyseisen asunto-osakeyhtiön tilat eivät ole sopimuksessa tarkoitettuja yleisölle avoimia tiloja.

Korkein hallinto-oikeus korosti lisäksi, että asunto-osakeyhtiöissä tehtäviä muutostöitä sekä niihin liittyviä menettelyjä ja oikeussuojakeinoja sääntelee asunto-osakeyhtiölaki, jonka velvoitteet on otettava huomioon myös yhdenvertaisuuslain mukaista arviointia tehtäessä.

Mia Pujals.

Kyse oli jäsentaloyhtiöstämme ja katsoimme, että yhdenvertaisuus- ja tasa-arvolautakunnan päätös oli niin räikeästi vastoin asunto-osakeyhtiölain säännöksiä koskien osakkeenomistajan muutostyöoikeutta ja kunnossapitovastuuta, että päätöksen jääminen voimaan olisi vaikeuttanut asunto- osakeyhtiölain ja yhdenvertaisuuslain yhteensovittamista ja jäsentaloyhtiöiden neuvontaa jatkossa. Siksi oli tärkeää saada tuomioistuimen linjaus yhdenvertaisuuslain 15 §:n soveltumisesta taloyhtiöihin ja kysymykseen, katsotaanko taloyhtiö kyseisen lain säännöksen tarkoittamaksi palveluntarjoajaksi, jolla olisi velvollisuus ns. kohtuullisiin mukautuksiin, kertoo Kiinteistöliiton lakimiehenä vuonna 1996 aloittanut ja Kiinteistöliitto Uusimaan lakiasiainjohtaja, OTK ja OTM Mia Pujals tiedotteessa.

Otto Heinrich Warburg ja aineenvaihduntasairaudet (6. osa)

Otto Warburg.

Kaipparettu, Wong ja kollegat ovat tehneet viimeaikaisia ​​tutkimuksia, jotka osoittavat, että ei-syöpäsolujen mitokondrioiden lisääminen erittäin pahanlaatuisiin rintasyöpäsoluihin voisi kääntää pahanlaatuisuuden ja vähentää useita onkogeenisia reittejä, mukaan lukien niitä, jotka liittyvät säätelemättömään solukasvuun, elinkykyyn hypoksiassa, anti-apoptoottisiin ominaisuuksiin, resistenssiin syöpälääkkeille, invaasioon, pesäkkeiden muodostumiseen pehmeässä agarissa ja in vivo -kasvainkasvuun alastomilla hiirillä (Kaipparettu BA, Ma Y., Park JH, Lee TL, Zhang Y., Yotnda P., ym. (2013). Ei-syöpäisten mitokondrioiden aiheuttama signaalien siirtyminen voi estää metastaattisten solujen kasvainominaisuuksia tukahduttamalla onkogeenisiä reittejä. PLoS ONE 8:e61747. 10.1371/journal.pone.0061747). Normaaleilla mitokondrioilla varustetuilla hiirillä havaittiin tehostunutta mitokondrioiden toimintaa, mukaan lukien lisääntynyt ATP-synteesi, hapenkulutus ja hengitysketjun aktiivisuus, huolimatta syöpäsolun tuman genomin läsnäolosta. Merkittävä havainto oli, että vaikka useimpia mitokondrioproteiineja koodaavat geenit sijaitsevat tumassa, ei-syöpäsolusta peräisin olevien mitokondrioiden lisääminen syöpäsoluympäristöön johti onkogeenisten reittien ja tuumorigeenisen fenotyypin heikkenemiseen. Cruz-Bermudez ym. raportoivat äskettäin samankaltaisia ​​havaintoja osoittaen, että in vivo -tuumorigeenisyys oli merkittävästi alhaisempi 143B-osteosarkoomasolun tuman ja normaalin mitokondrion sisältävillä sybrideillä kuin 143B-soluilla, jotka sisälsivät mitokondrioita, joissa oli erilaisia ​​mutaatioita mtDNA:ssa (Cruz-Bermúdez A., Vallejo CG, Vicente-Blanco RJ, Gallardo ME, Fernández-Moreno MA, Quintanilla M., et ai. (2015). Mitokondrioiden DNA:n lievät mutaatiot lisäävät kasvaimia. Oncotarget 6, 13628–13643). Toisin sanoen normaalit mitokondriot kykenivät estämään tuumorigeenisyyttä, vaikka tumorgeeninen tuma olisi edelleen läsnä. Näiden tutkimusten tulokset täydentävät edellä mainittujen ydinsiirtokokeiden tuloksia ja korostavat mitokondrioiden tärkeää roolia kasvainten synnyssä ja säätelyssä. Nämä havainnot ovat linjassa sen näkemyksen kanssa, että kasvainten synty johtuu enemmän mitokondrioiden virheistä kuin somaattisista mutaatioista ydingenomissa.

Kaikkien teorian, joka yrittää selittää monimutkaista biologista ilmiötä, kuten syöpää, tulisi käsitellä teorian vaikeuksia tai epäjohdonmukaisuuksia sen sijaan, että ne jätettäisiin huomiotta. Olen yrittänyt käsitellä näitä kysymyksiä. Esimerkiksi Akimoto, Hayashi ja työtoverit raportoivat, että genomikimeeran hiiren fibroblastit, jotka kantoivat kasvainsolujen tuman DNA:ta ja normaaleista soluista peräisin olevaa mtDNA:ta, ilmensivät kasvaingeenisyyttä, kun taas ne, jotka kantoivat normaaleista soluista peräisin olevaa tuman DNA:ta ja kasvainsoluista peräisin olevaa mtDNA:ta, eivät ilmenneet (Akimoto M., Niikura M., Ichikawa M., Yonekawa H., Nakada K., Honma Y. et ai. (2005). Ydin-DNA, mutta ei mtDNA, säätelee kasvainfenotyyppejä hiiren soluissa. Biochem. Biophys. Res. Commun. 327, 1028–1035. 10.1016/j.bbrc.2004.12.105). Nämä havainnot viittaavat siihen, että tuman DNA, mutta ei mtDNA, oli vastuussa karsinogeenin aiheuttamasta pahanlaatuisesta transformaatiosta näissä hiiren fibroblasteissa. Nämä havainnot herättävät kysymyksen tuman ja mitokondrioiden roolista kasvainten alkuperässä, ja niitä tulisi tarkastella tässä katsauksessa raportoitujen in vivo -tumansiirtokokeiden valossa. Israel ja Schaeffer kuvailivat erilaisten in vitro -historioiden roolia hybriditutkimuksissa havaittujen epäjohdonmukaisuuksien taustalla (Israel BA, Schaeffer WI (1988). Sytoplasman välityksellä tapahtuva pahanlaatuisten kasvainten välittyminen. In Vitro Cell. Dev. Biol. 24, 487–490. 10.1007/BF02628504). Lisätutkimuksia tarvitaan joidenkin in vivo- ja in vitro -siirtokokeiden tulosten erojen yhteensovittamiseksi.

Mitokondriaalisen DNA:n (mtDNA) rooli syövän synnyssä ja etenemisessä on kuitenkin kiistanalainen. Patogeenisiä mtDNA-mutaatioita laajasta valikoimasta kemiallisesti indusoituja ja luonnollisesti syntyviä hiiren aivokasvaimia ei löytynyt (Kiebish MA, Seyfried TN (2005). Patogeenisten mitokondrioiden DNA-mutaatioiden puuttuminen hiiren aivokasvaimissa. BMC Cancer 5:102. 10.1186/1471-2407-5-102). Tutkimukset olivat kattavia siinä mielessä, että koko mitokondriaalinen genomi sekvensoitiin ja eristettiin sekä puhdistettiin ensin mitokondriot kasvainkudoksesta. Monien raportoitujen kasvaimissa havaittujen mtDNA-mutaatioiden uskotaan syntyvän artefaktteina, mahdollisesti tumaan upotettujen mtDNA-sekvenssien (NUMT) monistumisen kautta (Salas A., Yao YG, Macaulay V., Vega A., Carracedo A., Bandelt HJ (2005). Mitokondrioiden roolin kriittinen uudelleenarviointi kasvainten synnyssä. PLoS Med 2:e296. 10.1371/journal.pmed.0020296; Schon EA, Dimauro S., Hirano M. (2012). Ihmisen mitokondriaalinen DNA: periytyvien ja somaattisten mutaatioiden roolit. Nat. Rev. Genet. 13, 878–890. 10.1038/nrg3275). Toisaalta tuumorigeeninen fenotyyppi liittyy epänormaaleihin mitokondriaalisiin lipideihin (Kiebish MA, Han X., Cheng H., Chuang JH, Seyfried TN (2008). Kardiolipiinin ja elektronin kuljetusketjun poikkeavuudet hiiren aivokasvaimen mitokondrioissa: lipidomiset todisteet, jotka tukevat Warburgin syöpäteoriaa. J. Lipid Res. 49, 2545–2556. 10.1194/jlr.M800319-JLR200). Yhtäkään kasvainta ei ole vielä löydetty, jolla olisi normaali kardiolipiinin pitoisuus tai koostumus. Kardiolipiini on mitokondrion sisäisen kalvon tunnuslipidi, joka säätelee oksidatiivista fosforylaatiota (Kiebish MA, Han X., Cheng H., Seyfried TN (2009). In vitro -kasvuympäristö tuottaa lipidomiikka- ja elektroninsiirtoketjujen poikkeavuuksia mitokondrioissa ei-kasvaimista peräisin olevissa astrosyyteissä ja aivokasvaimissa. ASN Neuro 1:e00011. 10.1042/AN20090011; Claypool SM, Koehler CM (2012). Kardiolipiinin monimutkaisuus terveydessä ja sairaudessa. Trends Biochem. Sci. 37, 32–41. 10.1016/j.tibs.2011.09.003; Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D'agostino DP (2014). Syöpä aineenvaihduntasairautena: vaikutukset uusiin hoitomuotoihin. Carcinogenesis 35, 515–527. 10.1093/carcin/bgt480). Mitokondrioihin liittyviä proteomipoikkeavuuksia on myös raportoitu useissa kasvaimissa (Unwin RD, Craven RA, Harnden P., Hanrahan S., Totty N., Knowles M., ym. (2003). Proteomiset muutokset munuaissyövässä ja Warburgin vaikutuksen glykolyyttisten ja mitokondriaalisten näkökohtien koordinoitu osoittaminen. Proteomics 3, 1620–1632. 10.1002/pmic.200300464; Ristow M., Cuezva JM (2009). Oksidatiivinen fosforylaatio ja syöpä: jatkuva Warburgin hypoteesi, teoksessa Cellular Respiration and Carcinogenesis, toim. Sarangarajan R., Apte S. (New York, NY: Humana Press; ), 1–18; Dai Z., Yin J., He H., Li W., Hou C., Qian X., ym. (2010). Ihmisen munasarjasyöpäsolujen ja niiden platinaresistenttien alalinjojen mitokondrioiden vertaileva proteomiikka. Proteomics 10, 3789–3799. 10.1002/pmic.200900685; Deighton RF, Le Bihan T., Martin SF, Gerth AM, McCulloch M., Edgar JM ym. (2014). Mitokondriaalisten proteiinien vuorovaikutukset muuttuvat glioblastoomassa. J. Neurooncol. 118, 247–256. 10.1007/s11060-014-1430-5). Nämä löydökset tarjoavat lisätodisteita Warburgin alkuperäisen teorian tueksi. Pedersen dokumentoi laajan kirjon mitokondrioiden poikkeavuuksia, joita esiintyy kasvainsoluissa (Pedersen PL (1978). Kasvaimen mitokondriot ja syöpäsolujen bioenergetiikka. Prog. Exp. Tumor Res. 22, 190–274. 10.1159/000401202). Näin ollen syöpään liittyvät mitokondrioiden poikkeavuudet voivat sisältää muutakin kuin vain mitohondarioDNA:n mutaatioita. Hiljattain on esitetty yhteenveto siitä, miten useimmat syövät voivat johtua mitokondrioiden rakenteen ja toiminnan poikkeavuuksista (Seyfried TN (2012a). Syöpä aineenvaihduntasairaudena: syövän alkuperästä, hoidosta ja ehkäisystä. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons; Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D'agostino DP (2014). Syöpä aineenvaihduntasairautena: vaikutukset uusiin hoitomuotoihin. Carcinogenesis 35, 515–527. 10.1093/carcin/bgt480).

Jos useimmat syövät johtuvat mitokondrioiden hengityskapasiteetin kroonisista poikkeavuuksista, miksi syöpä olisi harvinainen joillakin henkilöillä, jotka perivät mitokondrioiden toimintaa vahingoittavia mutaatioita? Esimerkiksi syöpä on harvinainen familiaalista amyotrofista lateraaliskleroosia (ALS) sairastavilla potilailla (Vigliani MC, Polo P., Chio A., Giometto B., Mazzini L., Schiffer D. (2000). Amyotrofista lateraaliskleroosia ja syöpää sairastavat potilaat eivät eroa kliinisesti sporaattista amyotrofista lateraaliskleroosia sairastavista potilaista. J. Neurol. 247, 778–782. 10.1007/s004150070092). Familiaaliseen ALS:ään liittyy mutaatioita Cu/Zn-superoksididismutaasigeenissä (SOD), joka häiritsee hengitystoimintaa ja johtaa hermoston rappeutumiseen (Rosen DR (1993). Cu/Zn-superoksididismutaasigeenin mutaatiot liittyvät familiaaliseen amyotrofiseen lateraaliskleroosiin. Nature 364, 362. 10.1038/362059a0; Dupuis L., Gonzalez de Aguilar JL, Oudart H., de Tapia M., Barbeito L., Loeffler JP (2004a). Mitokondriot amyotrofisessa lateraaliskleroosissa: laukaisin ja kohde. Neurodegener. Dis. 1, 245–254. 10.1159/000085063, Dupuis L., Oudart H., Rene F., Gonzalez De Aguilar JL, Loeffler JP (2004b). Todisteita viallisesta energiatasapainosta amyotrofisessa lateraaliskleroosissa: runsasenergisen ruokavalion hyöty transgeenisessä hiirimallissa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 11159–11164. 10.1073/pnas.0402026101). Keskushermoston neuroneissa syntyvät kasvaimet ovat kuitenkin harvinaisia, koska neuronit eivät pysty ylläpitämään käymistä, kun hengitys on heikentynyt (Allen NJ, Karadottir R., Attwell D. (2005). Glykolyysin ensisijainen rooli rotan hippokampuksen alueen CA1-pyramidisolujen anoksisen depolarisaation estämisessä. J. Neurosci. 25, 848–859. 10.1523/JNEUROSCI.4157-04.2005). Esimerkiksi mitokondriaalinen ROS tappaa dopaminergisiä neuroneja Parkinsonin taudissa aiheuttamatta syöpää (Eng C., Kiuru M., Fernandez MJ, Aaltonen LA (2003). Mitokondrioiden entsyymien rooli perinnöllisessä neoplasiassa ja muualla. Nat. Rev. Cancer 3, 193–202. 10.1038/nrc1013). Syöpä on myös harvinaista Barthin oireyhtymää sairastavilla lapsilla, joihin liittyy kardiolipiinien uudelleenmuodostuksen poikkeavuuksia ja hengityselinten toimintahäiriöitä (Claypool SM, Koehler CM (2012). Kardiolipiinin monimutkaisuus terveydessä ja sairaudessa. Trends Biochem. Sci. 37, 32–41. 10.1016/j.tibs.2011.09.003; Clarke SL, Bowron A., Gonzalez IL, Groves SJ, Newbury-Ecob R., Clayton N., ym. (2013). Barthin oireyhtymä. Orphanet J. Rare Dis 8:23. 10.1186/1750-1172-8-23). Barthin oireyhtymää sairastavilla lapsilla esiintyy kuitenkin myös hypoglykemiaa, joka estäisi glukoosin käymistä ja Warburgin ilmiötä, jota tarvitaan kasvainten muodostumiseen. Useimmat kasvaimet syntyvät soluissa, jotka pystyvät lisäämään glykolyysireitin toimintaa kompensoidakseen oksidatiivisen fosforylaation asteittaista ja kroonista häiriintymistä. Solut, jotka eivät pysty siirtymään energiasta hengityksestä käymiseen, kuolevat eivätkä koskaan kehity kasvaimia aiheuttaviksi, kuten Warburg ensimmäisenä mainitsi (Warburg O. (1956a). Syöpäsolujen alkuperästä. Science 123, 309–314. 10.1126/science.123.3191.309).

Perinnöllisen mitokondrio-oireyhtymän, myoklonusepilepsian ja ragged-red fibers (MERRF) kantajilla löydetään useita symmetrisiä lipoomakasvaimia, joissa oli poikkeavia mitokondrioita (Holme E., Larsson NG, Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. (1993). Useita symmetrisiä lipoomia, joissa on paljon mtDNA:ta, ja tRNA(Lys) A–>G(8344)-mutaatio ainoana taudin ilmentymänä myoklonusepilepsian ja ragged-red fibers (MERRF) -oireyhtymän kantajalla. Am. J. Hum. Genet. 52, 551–556). Lipoomissa ilmeni mutaatioita tRNA-lysiiniä koodaavassa mitokondrio-DNA-geenissä, mikä viittaa siihen, että lipoomat johtuivat mitokondrio-DNA-mutaatioista. Mitokondrio-DNA-mutaatiot yhdistettiin myös tuman genomin epävakauteen, johon liittyi makroskooppisia kromosomipoikkeavuuksia. Vaikka kasvaimet johtuivat mitokondrio-DNA-mutaatiosta, tuman genomin epävakaus olisi voinut syntyä raportoitujen mitokondrioiden poikkeavuuksien toissijaisena seurauksena. Nämä löydökset olisivat yhdenmukaisia ​​sen näkemyksen kanssa, jonka mukaan kasvaimissa havaittu genomin epävakaus johtuu mitokondrioiden toimintahäiriön ja muuttuneen oksidatiivisen fosforylaation toissijaisesta vaikutuksesta (Seyfried TN, Shelton LM (2010). Syöpä aineenvaihduntasairaudena. Nutr. Metab. (Lond.) 7:7. 10.1186/1743-7075-7-7; Chandra D., Singh KK (2011). Geneettisiä näkemyksiä OXPHOS-defektistä ja sen roolista syövässä. Biochim. Biophys. Acta 1807, 620–625. 10.1016/j.bbabio.2010.10.023; Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D'agostino DP (2014). Syöpä aineenvaihduntasairautena: vaikutukset uusiin hoitomuotoihin. Carcinogenesis 35, 515–527. 10.1093/carcin/bgt480; Bartesaghi S., Graziano V., Galavotti S., Henriquez NV, Betts J., Saxena J., ym. (2015). Oksidatiivisen aineenvaihdunnan esto johtaa p53:n geneettiseen inaktivoitumiseen ja transformaatioon hermostollisissa kantasoluissa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 112, 1059–1064. 10.1073/pnas.1413165112). Cruz-Burmedezin ym. tuoreet löydökset osoittavat, että tuumorigeenisyys on suurempi mitokondrioiden DNA:n mutaatioiden yhteydessä, jotka aiheuttavat vähemmän vakavaa mitokondrioiden toimintahäiriötä, kuin mitokondrioiden DNA:n mutaatioiden yhteydessä, jotka aiheuttavat vakavaa oksidatiivisen fosforylaation toimintahäiriötä (Cruz-Bermúdez A., Vallejo CG, Vicente-Blanco RJ, Gallardo ME, Fernández-Moreno MA, Quintanilla M., et ai. (2015). Mitokondrioiden DNA:n lievät mutaatiot lisäävät kasvaimia. Oncotarget 6, 13628–13643). Nämä löydökset viittaavat siihen, että kasvaimen syntyminen edellyttää jonkinasteista mitokondrioiden oksidatiivista fosforylaatiota. Oksidatiivinen fosforylaatio ei kuitenkaan todennäköisesti ole välttämätöntä erittäin pahanlaatuisten rintasyöpäkasvainten etenemiselle, joissa on vain vähän tai ei lainkaan mitokondrioita (Elliott RL, Jiang XP, Head JF (2012). Mitokondrio-organellien siirto: normaalien epiteeli-mitokondrioiden lisääminen ihmisen syöpäsoluihin estää proliferaatiota ja lisää lääkeherkkyyttä. Breast Cancer Res. Treat. 136, 347–354. 10.1007/s10549-012-2283-2). Kollegat ovat samaa mieltä Engin kanssa siitä, että tarvitaan lisätutkimuksia mitokondrioiden toiminnan geneettisistä, solutason ja kliinisistä näkökohdista suhteessa syöpäriskiin (Eng C., Kiuru M., Fernandez MJ, Aaltonen LA (2003). Mitokondrioiden entsyymien rooli perinnöllisessä neoplasiassa ja muualla. Nat. Rev. Cancer 3, 193–202. 10.1038/nrc1013).