Otto Heinrich Warburg ja aineenvaihduntasairaudet (4. osa)

Otto Warburg.

Jonasson ja Harris rakensivat myös hybridejä melanoomasolujen ja ihmisen fibroblastien välille, joita säteilytettiin ennen solufuusiota (Jonasson ja Harris, 1977). He osoittivat, että kasvaimen muodostumisen ilmaantuvuus alastomilla hiirillä oli suurempi hiiren melanoomasolujen ja säteilytettyjen ihmisen fibroblastien risteytyksissä kuin melanoomasolujen ja säteilyttämättömien ihmisen fibroblastien risteytyksissä (Jonasson ja Harris, 1977). Nämä tutkijat päättelivät, että pahanlaatuisuuden tukahduttaminen johtui säteilyherkän kromosomin ulkopuolisen elementin osallistumisesta. Jonassonin ja Harrisin tutkimusten tulokset olivat mielenkiintoisia useista syistä (Seyfried, 2012d). Ensinnäkin heidän havaintonsa olivat yhdenmukaisia ​​useiden muiden hybriditutkimusten havaintojen kanssa, jotka viittaavat siihen, että normaalin sytoplasman tekijät voisivat tukahduttaa kasvainten muodostumista. Toiseksi mikään ihmisen tuman geneettinen materiaali ei ollut vastuussa tukahduttavasta vaikutuksesta. Lopuksi, suuriannoksinen gammasäteily voi tuhota sytoplasmisen tekijän, joka oli vastuussa kasvaimen tukahduttamisesta. Tämä viimeinen havainto oli yhdenmukainen sekä Warburgin että Darlingtonin havaintojen kanssa, jotka osoittivat, että suuri säteilyannos tuhoaa mitokondriohengityksen ja sytoplasmisen plasmageenin, jolla on useita mitokondrioiden ominaisuuksia (Darlington CD (1948). Syövän alkuperän plasmageeniteoria. Br. J. Cancer 2, 118–126. 10.1038/bjc.1948.17; Warburg O. (1956a). Syöpäsolujen alkuperästä. Science 123, 309–314. 10.1126/science.123.3191.309). Pieni säteilyannos voi aiheuttaa tumamutaatioita, mutta ei syöpää, kun taas suuri säteilyannos vaurioittaa sekä tumaa että mitokondrioita ja voi aiheuttaa syöpää.

On mielenkiintoista, että Jonasson ja Harris sulkivat mitokondriot pois mieluummin kuin sentrosomin alkuperän sytoplasman kasvainten muodostumista suppressoivan vaikutuksen osalta (Jonasson ja Harris, 1977). Heidän mielipiteensä perustui pitkälti muiden tutkijoiden havaintoihin, jotka osoittivat, ettei ihmisen mitokondrio-DNA:ta tai proteiineja havaittu ihmisen ja hiiren hybrideissä. Uudemmat tarttuvia syöpiä koskevat tutkimukset kuitenkin osoittavat, että kasvaimen mitokondriot voivat integroitua normaaleihin mitokondrioihin joissakin kasvaimissa (Rebbeck et al., 2011). Ehdotin, että tämä integraatio saattaisi vähentää tai osittain korjata hengitysvajausta kasvainsolujen mitokondrioissa ja siten tukahduttaa kasvainten muodostumisen (Seyfried, 2012d). Kingin ja Attardin työ tukee myös tätä mahdollisuutta osoittamalla, että eksogeeninen mitokondriaalinen DNA voisi parantaa hengitystä soluissa, joilta puuttuu toimiva mitokondriaalinen DNA (King ja Attardi, 1988, King MP, Attardi G. 1989). Mitokondriottoman ihmissolut: uudelleenpopulaatio eksogeenisillä mitokondrioilla komplementaation avulla. Science 246, 500–503. 10.1126/science.2814477). Tanin ym. uudemmat havainnot... tukevat myös mahdollisuutta osoittaa, että mitoottinen DNA voi siirtyä horisontaalisesti isäntäsoluista kasvainsoluihin mikroympäristössä (Tan AS, Baty JW, Dong LF, Bezawork-Geleta A., Endaya B., Goodwin J., ym. (2015). Mitokondrioiden genomin hankinta palauttaa syöpäsolujen hengitystoiminnan ja kasvainten muodostuspotentiaalin ilman mitokondrioiden DNA:ta. Cell Metab. 21, 81–94. 10.1016/j.cmet.2014.12.003). Yhdessä tarkasteltuna nämä havainnot ovat yleisesti ottaen sopusoinnussa Warburgin alkuperäisen teorian kanssa.

Ei kuitenkaan ole mahdollista sulkea pois kaikkea ydingenomin vaikutusta kasvainten muodostumisen estämisessä. Saxon ja työtoverit osoittivat, että kromosomi 11:n mikrosolusiirto esti kasvainten muodostumista HeLa-soluissa (Saxon PJ, Srivatsan ES, Stanbridge EJ (1986). Ihmisen kromosomin 11 lisääminen mikrosolusiirron kautta kontrolloi HeLa-solujen tuumorigeenistä ilmentymistä. EMBO J. 5, 3461–3466.). He ehdottivat, että kromosomissa 11 voisi olla kasvaimia suppressoiva geeni. Nämä havainnot viittaavat myös kromosomi 11:n ja mitokondrioiden väliseen vuorovaikutukseen (Seyfried, 2012d). Onko mahdollista, että kromosomissa 11 oleva geeni helpottaa mitokondriaalista hengitystä ja siten hillitsee kasvainten muodostumista HeLa-soluissa? (Seyfried, 2012d). On myös mielenkiintoista, että kromosomin 11 vikoja on yhdistetty Wilmsin munuaiskasvaimeen ja lapsuusiän neuroblastoomaan. Lisätutkimuksia tarvitaan sen selvittämiseksi, liittyykö kasvainten muodostumisen suppressioon mitokondriaalisen hengityksen ja kromosomi 11:n geenien välisiä vuorovaikutuksia.

Singh ja työtoverit osoittivat, että villityypin mitokondrioiden eksogeeninen siirto soluihin, joissa mitokondrio-DNA on köyhtynyt (rho 0 -solut), voisi kumota APE1:n DNA:n korjausproteiinin muuttuneen ilmentymisen ja tuumorigeenisen fenotyypin, mikä tarjoaa todisteita mitokondrioiden roolista tuumorigeenisyyden estämisessä (Singh KK, Kulawiec M., Still I., Desouki MM, Geradts J., Matsui S. (2005). Mitokondrioiden ja tuman välinen genomin välinen vuorovaikutus on tärkeässä roolissa kasvainten synnyssä. Gene 354, 140–146. 10.1016/j.gene.2005.03.027). Mitokondrioiden hengitys näyttää olevan vastuussa APE1-välitteisen DNA:n korjauksen tehokkuudesta. Rho 0 -soluilla on heikentynyt hengitys johtuen mito-DNA:n puutteesta, joka on välttämätön normaalille soluhengitykselle. Mielestäni normaalin mito-DNA:n siirto rho 0 -soluihin palauttaa hengityksen, sammuttaa mitokondrioiden/tuman retrogradisen vasteen ja estää tuman genomin epävakauden (Seyfried, 2012d). Nämä havainnot viittaavat siihen, että tehokas mitokondriaalinen hengitys ehkäisee syöpää. Cruz-Bermudezin uudemmat tutkimukset tukevat näitä havaintoja (Cruz-Bermúdez et al., 2015). Kuvailin myös, kuinka mitokondrioita tehostavat hoidot voisivat ehkäistä syöpää (Seyfried, 2012d).

Wallace ja kollegat tukivat myös hengityksen merkitystä eturauhassyövän synnyssä (Petros JA, Baumann AK, Ruiz-Pesini E., Amin MB, Sun CQ, Hall J., ym. (2005). mtDNA-mutaatiot lisäävät eturauhassyövän kasvainten muodostumiskykyä. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 719–724. 10.1073/pnas.0408894102). Nämä tutkijat siirsivät patogeenisen T8993G-mtDNA-mutaation PC3-eturauhassyöpäsoluihin kybridisiirron avulla selvittääkseen, ilmensivätkö mutantit haimasyövät lisääntyneitä ROS-tasoja ja kasvunopeutta. Muokattuja PC3-eturauhassyöpäsoluja testattiin sitten kasvainten kasvun suhteen alastomilla hiirillä. Tuloksena olevat mutantti-T8993G-kybridit tuottivat kasvaimia, jotka olivat seitsemän kertaa suurempia kuin villityypin kybrideistä peräisin olevat kasvaimet. Toisin kuin mutanttikybridien nopea kasvu, villityypin kybridit kasvoivat hiirissä hyvin hitaasti. T8993G-mutanttikybrideistä peräisin olevissa kasvaimissa tuotettiin myös merkittävästi enemmän ROS:ia kuin kasvaimissa, joissa ei ollut tätä mutaatiota. ROS:n karsinogeeninen ja mutageeninen vaikutus vahingoittaa hengitystä ja aiheuttaa tuman genomin epävakautta (Waris G., Ahsan H. (2006). Reaktiiviset happilajit: rooli syövän ja erilaisten kroonisten sairauksien kehittymisessä. J. Carcinog 5:14. 10.1186/1477-3163-5-14; Klaunig JE, Kamendulis LM, Hocevar BA (2010). Oksidatiivinen stressi ja oksidatiiviset vauriot karsinogeneesissä. Toxicol. Pathol. 38, 96–109. 10.1177/0192623309356453; Seoane et al., 2011). Wallace-ryhmän ja viime aikoina Cruz-Bermudezin ja työtovereiden tekemät lisäkokeet osoittivat, että mitohondriaalisen DNA:n mutaatioiden lisääminen voi kumota normaalin mitokondrion kasvaimia estävän vaikutuksen sybrideissä (Petros et al., 2005; Cruz-Bermúdez et al., 2015). Nämä havainnot viittaavat siihen, että joillakin mitohondriaalisen DNA:n mutaatioilla voi olla tärkeä rooli syövän etiologiassa ja että syöpä voidaan parhaiten määritellä mitokondriaaliseksi aineenvaihduntasairaudeksi. Nämä havainnot ovat myös enemmän linjassa Warburgin teorian kuin somaattisten mutaatioiden teorian kanssa.

On olemassa runsaasti tietoa, joka osoittaa, että kasvainsolujen tumat voidaan ohjelmoida uudelleen muodostamaan normaaleja kudoksia, kun ne siirretään normaaliin sytoplasmaan, huolimatta kasvaimeen liittyvien genomivirheiden jatkuvasta esiintymisestä johdettujen kudosten soluissa (Seyfried, 2012d). McKinnell, Deggins ja Labat osoittivat, että sammakon munuaiskasvainten tumat voivat ohjata sammakon normaalia kehitystä sen jälkeen, kun munuaiskasvainsolun tuma on siirretty normaaliin munasoluun, josta on poistettu tuma (McKinnell RG, Deggins BA, Labat DD (1969). Pluripotentiaalisten tumakkeiden siirto triploidisista sammakokasvaimista. Science 165, 394–396. 10.1126/science.165.3891.394). Kokeissa istutettiin Lucke-sammakon munuaissolukasvaimista eristettyjä tumia normaaleiden diploidisten sammakoiden hedelmöitettyihin, poistettuihin munusoluihin. Tärkeää on, että munuaiskasvaimen solut olivat triploidisia ja sisälsivät kolme kopiota kaikista kromosomeista. Triploidiset nuijapäät kehittyivät normaalisti triploidisista kasvainsolujen tummista ja paljastivat monentyyppisiä toiminnallisia kudoksia. Tämä kokeellinen strategia mahdollisti siirretyn tuman käynnistämän kehityksen erottamisen kehityksestä, johon vaikutti tahattomasti säilynyt äidin diploidinen tuma (McKinnell et al., 1969). ” Tutkijat osoittivat, että värekarvallinen epiteeli kuljetti nuijapäitä viljelymaljoissa. Nuijapäät uivat stimuloitaessa. Nuijapäillä oli toiminnallisia reseptoreita, hermokudosta ja uimiseen tarvittavaa juovaista lihasta. Sydänlihas pumppasi verisoluja kidusten läpi. Imejät erittivät runsaasti limaa. Selvästi näkyivät vatsaevän harjanne, silmän anlage, nenäkuoppa ja avoin suu, samoin kuin pään, vartalon ja hännän erilaistuminen. Pyrstöevä regeneroitui kromosomitutkimusta varten tehdyn katkaisun jälkeen. Lisäksi siirretyistä triploidisista kasvaintummista kehittyneissä alkioiden leikkeissä havaittiin aivojen, selkäytimen, näköhermon kupin linsseineen, kuulorakkulan, somiittien, vatsaevän tumakkeiden, nielun, keskisuolen ja selkäjänteen normaali kehitys. Tutkituissa elimissä tai kudoksissa ei havaittu merkkejä epänormaalista solukasvusta ” (Seyfried, 2012d). Nämä löydökset osoittivat, että kasvainsoluista peräisin olevat tumat pystyivät ohjaamaan normaalia kehitystä eivätkä indusoineet säätelemätöntä solukasvua, joka on kasvainten synnyn tunnusomainen fenotyyppi. On mielenkiintoista, että kasvaintatumia sisältävät nuijapäät eivät kyenneet kehittymään kokonaan normaaleiksi aikuisiksi sammakoiksi. On edelleen epäselvää, olivatko kasvaimeen liittyvät ydinviat vastuussa sammakoiden myöhäisen kehitysvaiheen estämisestä.