Otto Heinrich Warburg ja aineenvaihduntasairaudet (5. osa) 

Otto Heinrich Warburg.

Lucken sammakokeiden tulokset ovat yhdenmukaisia ​​mitokondrioiden aineenvaihduntateorian kanssa, mutta niitä on vaikea sovittaa yhteen syövän somaattisten mutaatioiden teorian kanssa (Seyfried, 2012d). Munasolu, josta on poistettu tuma, sisältää normaalin munasolun sytoplasman mitokondriot. Nämä mitokondriot ohjaavat normaalia energiatasapainoa kehityksen aikana. Näkemykseni on, että normaali energiatasapaino " ehkäisee kasvainten muodostumista kasvaimen tumasta ja somaattisista mutaatioista huolimatta " (Seyfried, 2012d). Myöhemmät tutkimukset viittasivat siihen, että Lucken kasvainten herpesviruksen häviäminen liittyi kasvainten muodostumiskyvyn menetykseen (Carlson DL, Sauerbier W., Rollins-Smith LA, Mckinnell RG (1994). Herpesvirus-DNA:n kohtalo Lucken munuaiskarsinooman ytimistä kloonatuissa alkioissa ja nuijapäissä. J. Comp. Pathol. 111, 197–204. 10.1016/S0021-9975(05)80051-9). Tätä virusta pidettiin munuaiskasvainten synnystä vastaavana tekijänä. Nykyään kuitenkin tiedetään, että herpesvirus voi muuttaa mitokondrioiden toimintaa ja indusoida kasvainten muodostumista (D'agostino DM, Bernardi P., Chieco-Bianchi L., Ciminale V. (2005). Mitokondriot ihmisen kasvainvirusten koodaamien proteiinien funktionaalisina kohteina. Adv. Cancer Res. 94, 87–142. 10.1016/s0065-230x(05)94003-7; Seyfried TN (2012c). Geenit, hengitys, virukset ja syöpä aineenvaihduntasairaudena: syövän alkuperästä, hoidosta ja ehkäisystä. (Hoboken, NJ: John Wiley & Sons; 145–176 ). Ackerman ja Kurtz osoittivatkin, että herpesviruksilla on läheinen kiintymys mitokondrioihin, mikä aiheuttaa toimintahäiriöitä hengitystoiminnassa (Ackermann WW, Kurtz H. (1952). Herpesviruksen suhde isäntäsolun mitokondrioihin. J. Exp. Med. 96, 151–157. 10.1084/jem.96.2.151). Näin ollen viruksen vaurioittamien mitokondrioiden korvaaminen isännän normaaleilla mitokondrioilla voisi estää kasvainten muodostumista munuaiskasvaimen tumasta huolimatta (Seyfried, 2012d). Sammakon munuaiskasvaimen löydökset ovat samanlaisia ​​kuin edellä kuvatut soluhybridikokeiden löydökset, ja ne kyseenalaistavat somaattisten mutaatioiden teorian selityksenä tämän tyyppiselle syöpälle.

Samanlaisia ​​löydöksiä kuin Lucke-sammakon munuaiskasvaimella saadut löydökset saatiin myös hiiren kasvaimien tumansiirron jälkeen. Morgan ja kollegat osoittivat, että hiiren aivokasvaimen tumat, jotka olivat peräisin pikkuaivojen jyvässoluista (medulloblastooma), voivat ohjata normaalia kehitystä, kun kasvaimen tumat siirrettiin enukleoituihin somaattisiin soluihin (Li L., Connelly MC, Wetmore C., Curran T., Morgan JI (2003). Aivokasvaimista kloonattuja hiirialkioita. Cancer Res. 63, 2733–2736.). Heidän tutkimuksensa osoittaa, että normaaleja alkion kudoksia ja sukusolukerroksia voi muodostua soluista, jotka sisältävät kasvaimen tumat. Nämä tutkijat osoittivat, että kasvainsolun tuman siirto normaaliin sytoplasmaan tumarigeenistä fenotyyppiä tukahdutti, vaikka mutanttiydingeeni (Patched) oli edelleen läsnä, jonka ajateltiin olevan vastuussa alkuperäisestä kasvaingeenisestä fenotyypistä (Li et al., 2003; Seyfried, 2012d). Siirretyt medulloblastooma-tumakkeet tuottivat implantaation jälkeisiä alkioita, jotka kävivät läpi normaalin kudosten erilaistumisen ja varhaisen vaiheen organogeneesin. Tärkeää on, että missään vastaanottajahiiristä ei havaittu pahanlaatuisia kasvaimia tai epänormaalia solukasvua. Viljellyissä blastokysteissa havaittiin normaalia proliferaation säätelyä, mikä viittaa siihen, että pelkät tuman somaattiset mutaatiot eivät todennäköisesti olleet vastuussa alkuperäisestä tuumorigeenisestä fenotyypistä (Li et al., 2003).

Li ja työtoverit ehdottivat, että medulloblastooman aiheuttavan tuumorigeenisen Patched- mutaation täytyy toimia pikkuaivojen jyvässolulinjan kontekstissa, eikä mutaatio tue pahanlaatuisten solujen lisääntymistä pikkuaivojen ulkopuolella (Li et al., 2003). Vaikka medulloblastooman tumien epigeneettinen uudelleenohjelmointi tarjottiin selitykseksi heidän havainnoilleen, on myös mahdollista, että heidän havaintonsa johtuivat toimintahäiriöisten mitokondrioiden korvautumisesta normaalisti toimivilla mitokondrioilla, joita olisi vastaanottajan kantasolussa (Seyfried, 2012d). Tämän hiiren aivokasvainmallin tulokset ovat yhdenmukaisia ​​Lucke-sammakon munuaiskasvaimessa havaittujen tulosten kanssa. Lin ym. havainnot tukisivat myös Mintzin ja Illmenseen aiempia havaintoja, jotka osoittivat, että normaalin näköisiä hiiriä voitiin kloonata pahanlaatuisista teratoomeista saaduista kasvainsolujen tummista, ja että " ydingeenin rakenteelliset mutaatiot eivät voi olla vastuussa kasvaimen muodostumisesta" (Mintz B., Illmensee K. (1975). Normaalit geneettisesti mosaiikkiset hiiret, jotka on tuotettu pahanlaatuisista teratokarsinoomasoluista. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72, 3585–3589). Yhdessä tarkasteltuna nämä havainnot osoittavat, että pelkät ydingeenimutaatiot eivät voi selittää kasvainten alkuperää. Vaikka havainnot paljastavat mitokondrioiden mahdollisen roolin kasvainten synnyn moduloinnissa, niitä on vaikea selittää somaattisten mutaatioiden teorian avulla.

Hochedlingerin, Jaenischin ja kollegoiden työ tuki myös Lucke-sammakon ja hiiren medulloblastooman kokeiden tuloksia (Hochedlinger K., Blelloch R., Brennan C., Yamada Y., Kim M., Chin L., ym. (2004). Melanooman genomin uudelleenohjelmointi ydinsiirrolla. Genes Dev. 18, 1875–1885. 10.1101/gad.1213504). Nämä tutkijat havaitsivat, että hiiren melanoomasolujen tumat pystyivät tuottamaan normaalin näköisiä blastokystoja ilman merkkejä säätelemättömästä soluproliferaatiosta. He osoittivat myös, että normaaleja blastokystoja voitiin muodostaa p53 -/- rintasyöpäsoluista ja että normaaleja blastokystoja ja alkiosolulinjoja voitiin muodostaa melanooman tummista. Nämä tutkijat ehdottivat, että munasoluympäristö voisi estää eri kasvaintyyppien pahanlaatuisen fenotyypin ja että kasvaintumat voisivat ohjata normaalin näköistä kehitystä varhaisissa hiirialkioissa (Hochedlinger et al., 2004; Seyfried, 2012d). Munasolun sytoplasman odotetaan sisältävän normaaleja mitokondrioita. Aikaisemmin mainittujen kybrideillä, sammakoilla ja hiirillä tehtyjen tutkimusten perusteella olisi järkevää olettaa, että hengityskykyiset normaalit mitokondriot estäisivät kasvainten muodostumista. Voidaan ehdottaa, että kasvaimen tumat ohjaavat normaalia kehitystä niin kauan kuin sytoplasmassa on normaalisti toimivia mitokondrioita. Kirjoittajat kuitenkin osoittivat, että kasvaimia voi muodostua joissakin kasvaimen tumista kloonatuissa hiirissä, kunhan Ras -onkogeeni ilmentyy yhdessä kasvaimeen liittyvien mutaatioiden kanssa. Nyt tiedetään, että Ras -onkogeeni indusoi kasvainten muodostumista estämällä mitokondrioiden oksidatiivista fosforylaatiota (Hu Y., Lu W., Chen G., Wang P., Chen Z., Zhou Y., ym. (2012). K-ras(G12V):n transformaatio johtaa mitokondrioiden toimintahäiriöön ja aineenvaihdunnan muuttumiseen oksidatiivisesta fosforylaatiosta glykolyysiin. Cell Res. 22, 399–412. 10.1038/cr.2011.145). Siksi hengityselinten vauriot ovat välttämätön edellytys kasvainten muodostumiselle.

Hochedlingerin ja Jaenischin ryhmän tutkimukset osoittivat myös, että kloonatuista melanoomasoluista peräisin olevat alkion kantasolut kykenivät erilaistumaan useiksi somaattisiksi solulinjoiksi, mukaan lukien fibroblastit, lymfosyytit ja melanosyytit (Hochedlinger et al., 2004). ” On huomionarvoista, että normaalia kehitystä tapahtui huolimatta vakavien kromosomimuutosten ja mutaatioiden pysyvyydestä, jotka on dokumentoitu array-comparative genome hybridisation (CHG) -menetelmällä” (Hochedlinger et al., 2004; Seyfried, 2012d). Tutkijat päättelivät, että pahanlaatuisuuteen liittyvät sekundaariset kromosomimuutokset eivät välttämättä häiritse implantaatiota edeltävää kehitystä, alkion kantasolujen muodostumista ja laajaa tuman erilaistumispotentiaalia (Hochedlinger et al., 2004). Nämä havainnot viittaavat siihen, että pelkät tuman geenimutaatiot eivät voi selittää syövän alkuperää ja ovat siksi ristiriidassa somaattisten mutaatioiden teorian kanssa. Valitettavasti nämä tutkijat eivät myöskään keskustelleet havaintojensa suhteesta mitokondrioiden toimintaan tai Warburgin teoriaan, vaikka he esittivät teorian mukaisia ​​todisteita.

Grishman ja työtoverit raportoivat, että aneuploidiaa ilmentävät rotan maksakasvainsolulinjat muodostivat aggressiivisia kasvaimia ihonalaisesti kasvatettuina, mutta eivät muodostaneet kasvaimia ortotopisesti maksassa kasvatettuina (Coleman WB, Wennerberg AE, Smith GJ, Grisham JW (1993). Diploidisten ja joidenkin aneuploidisten rotan maksan epiteelisolujen (kantasolujen) erilaistumisen säätely maksan mikroympäristössä. Am. J. Pathol. 142, 1373–1382; Seyfried, 2012d). Kasvainsolut erilaistuivat morfologisesti intrahepaattisen siirron jälkeen aikuisilla syngeenisillä Fischer 344 -rotilla. Kirjoittajat päättelivät, että läheiset solukontaktit tai tekijät maksan mikroympäristössä estivät kasvainten muodostumista. Tiedetään, että solu-solufuusioita esiintyy hiiren maksassa (Faggioli F., Sacco MG, Susani L., Montagna C., Vezzoni P. (2008). Solufuusio on fysiologinen prosessi hiiren maksassa. Hepatology 48, 1655–1664. 10.1002/hep.22488). Voisiko olla mahdollista, että normaalien maksasolujen ja neoplastisten maksasolujen välinen fuusio ainutlaatuisessa maksan mikroympäristössä saattaisi estää kasvainten muodostumista samalla tavalla kuin edellä mainituissa hybridikokeissa havaittiin? Tanin ja kollegoiden tuoreet havainnot tukevat mitokondriaalisen DNA:n horisontaalista siirtymistä isäntäsoluista kasvainsoluihin (Tan AS, Baty JW, Dong LF, Bezawork-Geleta A., Endaya B., Goodwin J., ym. (2015). Mitokondrioiden genomin hankinta palauttaa syöpäsolujen hengitystoiminnan ja kasvainten muodostuspotentiaalin ilman mitokondrioiden DNA:ta. Cell Metab. 21, 81–94. 10.1016/j.cmet.2014.12.003). Lisätutkimuksia tarvitaan mitokondriaalisten komponenttien horisontaalisen siirtymisen maksan mikroympäristössä ongelmien ratkaisemiseksi.

Normaalien mitokondrioiden tukahduttava vaikutus kasvainten syntyyn yhdistää mitokondrioiden toiminnan pitkäaikaiseen kiistaan ​​solujen erilaistumisesta ja kasvainten muodostumisesta (Harris H. (1988). Solufuusion avulla tehtävä pahanlaatuisuuden analyysi: tilanne vuonna 1988. Cancer Res. 48, 3302–3306; Soto AM, Sonnenschein C. (2004). Syövän somaattisten mutaatioiden teoria: kasvavia ongelmia paradigman kanssa? Bioessays 26, 1097–1107. 10.1002/bies.20087; Seyfried, 2012d; Seyfried TN, Shelton LM (2010). Syöpä aineenvaihduntasairaudena. Nutr. Metab. (Lond.) 7:7. 10.1186/1743-7075-7-7. Hengitys on välttämätöntä erilaistumisen syntymiselle ja ylläpidolle, kun taas hengityksen menetys johtaa glykolyysiin, dedifferentiaatioon ja hillitsemättömään lisääntymiseen (Seyfried, 2012d). Tämä havainto on yhdenmukainen tässä katsauksessa esitetyn yleisen hypoteesin kanssa, jonka mukaan pitkittynyt mitokondrioiden energia-aineenvaihdunnan heikkeneminen on karsinogeneesin taustalla (Warburg, 1969; Szent-Gyorgyi, 1977; Seyfried, 2012d). Tämä hypoteesi edustaisi taudin epigeneettistä alkuperää klassisessa mielessä (Nanney DL (1958). Epigeneettiset kontrollijärjestelmät. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 44, 712–717. 10.1073/pnas.44.7.712 ; Holliday R. (2006). Epigenetiikka: historiallinen katsaus. Epigenetics 1, 76–80. 10.4161/epi.1.2.2762; Seyfried, 2012d). Toimintahäiriöisten mitokondrioiden korvaaminen normaaleilla mitokondrioilla palauttaa normaalin energiatasapainon ja erilaistuneen tilan.