Otto Heinrich Warburg ja aineenvaihduntasairaudet (8. osa)

Tätä näkemystä tukevaa näyttöä on nyt kertymässä (Waris G., Ahsan H. (2006). Reaktiiviset happilajit: rooli syövän ja erilaisten kroonisten sairauksien kehittymisessä. J. Carcinog 5:14. 10.1186/1477-3163-5-14; Seoane M., Mosquera-Miguel A., Gonzalez T., Fraga M., Salas A., Costoya JA (2011). Mitokondrioiden genomi on "geneettinen turvapaikka" onkogeenisen prosessin aikana. PLoS ONE 6:e23327. 10.1371/journal.pone.0023327; Al Mamun AA, Lombardo MJ, Shee C., Lisewski AM, Gonzalez C., Lin D., ym. (2012). DNA-katkosten mutageenisen korjauksen taustalla olevan laajan geeniverkoston identiteetti ja toiminta. Science 338, 1344–1348. 10.1126/science.1226683; Bartesaghi S., Graziano V., Galavotti S., Henriquez NV, Betts J., Saxena J., ym. (2015). Oksidatiivisen aineenvaihdunnan esto johtaa p53:n geneettiseen inaktivoitumiseen ja transformaatioon hermostollisissa kantasoluissa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 112, 1059–1064. 10.1073/pnas.1413165112).

Solujen energiantuotannon asteittainen muutos oksidatiivisesta fosforylaatiosta substraattitason fosforylaatioon voi todellakin selittää paitsi syöpäsoluissa havaittavan satunnaisten mutaatioiden ja genomin epävakauden kertymisen, myös kaikki Hanahanin ja Weinbergin kuvaamat taudin tunnusmerkit (Seyfried TN, Shelton LM (2010). Syöpä aineenvaihduntasairaudena. Nutr. Metab. (Lond.) 7:7. 10.1186/1743-7075-7-7; Hanahan D., Weinberg RA (2011). Syövän tunnusmerkit: seuraava sukupolvi. Cell 144, 646–674. 10.1016/j.cell.2011.02.013; Seyfried TN (2012a). Syöpä aineenvaihduntasairaudena: syövän alkuperästä, hoidosta ja ehkäisystä. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons).

Osoitimme myös, että metastaasin tunnusmerkki johtuu myeloidista alkuperää olevien solujen tai niiden fuusiohybridien hengityksen vaurioista, joilla luonnostaan ​​olisi kyky selviytyä verenkierrossa ja levitä koko kehoon (Huysentruyt LC, Seyfried TN (2010). Näkökulmia metastaattisen syövän mesenkymaaliseen alkuperään. Cancer Metastasis Rev. 29, 695–707. 10.1007/s10555-010-9254-z; Seyfried TN, Huysentruyt LC (2013). Syövän etäpesäkkeiden alkuperästä. Crit. Rev. Oncog. 18, 43–73. 10.1615/CritRevOncog.v18.i1-2.40). Mitokondriaalisena aineenvaihduntasairaudena syövän alkuperää tukevaa dataa tulisi verrata somaattisten mutaatioiden teorian kautta syövän "huonon onnen" alkuperää tukevaan dataan (Tomasetti C., Vogelstein B. (2015). Syövän etiologia. Syöpäriskin vaihtelu kudosten välillä voidaan selittää kantasolujen jakautumisten määrällä. Science 347, 78–81. 10.1126/science.1260825). Useimmille syöpäbiologeille pitäisi olla selvää, että syövän alkuperä mitokondriaalisena aineenvaihduntasairaudena voi selittää taudin tunnusmerkit paremmin kuin somaattisten mutaatioiden teoria.

Mekanismia, jolla laaja valikoima erilaisia ​​ympäristössä esiintyviä karsinogeenejä ja harvinaisia ​​sukusolulinjan mutaatioita voi tuottaa kasvaimia yhteisen mekanismin kautta, kutsuttiin onkogeeniseksi paradoksiksi (Szent-Gyorgyi A. (1977). Elävä tila ja syöpä. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74, 2844–2847. 10.1073/pnas.74.7.2844; Cairns J. (1981). Ihmisen syöpien alkuperä. Nature 289, 353–357. 10.1038/289353a0; Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D'agostino DP (2014). Syöpä aineenvaihduntasairautena: vaikutukset uusiin hoitomuotoihin. Carcinogenesis 35, 515–527. 10.1093/carcin/bgt480). Selitimme äskettäin onkogeenisen paradoksin kuvailemalla, kuinka useimmat, elleivät kaikki, tunnetut karsinogeenit voivat vahingoittaa soluhengitystä ja siirtää energiantuotantoa oksidatiivisesta fosforylaatiosta substraattitason fosforylaatioon (Seyfried TN, Shelton LM (2010). Syöpä aineenvaihduntasairaudena. Nutr. Metab. (Lond.) 7:7. 10.1186/1743-7075-7-7; Seyfried TN (2012a). Syöpä aineenvaihduntasairaudena: syövän alkuperästä, hoidosta ja ehkäisystä. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons; Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D'agostino DP (2014). Syöpä aineenvaihduntasairautena: vaikutukset uusiin hoitomuotoihin. Carcinogenesis 35, 515–527. 10.1093/carcin/bgt480).

Tähän sisältyisivät myös muutokset kudosten morfogeneettisissä kentissä. Pitkittynyt siirtyminen hengityksestä käymiseen happamoittaa ja horjuttaa kudosmikroympäristöä ja siten morfogeneettistä kenttää (Sonnenschein C., Soto AM (1999). Solujen yhdistys: Syöpä ja solujen lisääntymisen hallinta New York, NY: Springer-Verlag; Fosslien E. (2008). Syövän morfogeneesi: mitokondrioiden vajaatoiminnan rooli. Ann Clin Lab Sci 38, 307–329; Bissell MJ, Hines WC (2011). Miksi emme saa enemmän syöpää? Ehdotettu mikroympäristön rooli syövän etenemisen hillitsemisessä. Nat. Med. 17, 320–329. 10.1073/pnas.1413165112). Mikroympäristön happamoituminen lisää angiogeneesiä ja helpottaa kasvaimen muodostumista (Sonnenschein C., Soto AM (1999). Solujen yhdistys: Syöpä ja solujen lisääntymisen hallinta New York, NY: Springer-Verlag; Gatenby RA, Gillies RJ (2004). Miksi syövillä on korkea aerobinen glykolyysi? Nat. Rev. Cancer 4, 891–899. 10.1038/nrc1478; Soto AM, Sonnenschein C. (2004). Syövän somaattisten mutaatioiden teoria: kasvavia ongelmia paradigman kanssa? Bioessays 26, 1097–1107. 10.1002/bies.20087). Tämä on yhdenmukaista sen näkemyksen kanssa, että kasvain on parantumaton haava (Dvorak HF (1986). Kasvaimet: paranemattomat haavat. Kasvaimen strooman muodostumisen ja haavan paranemisen yhtäläisyyksiä. N. Engl. J. Med 315, 1650–1659. 10.1056/NEJM198612253152606).

Vaikka monet geneettiset poikkeavuudet syntyvät epigeneettisten ilmiöiden kautta, genomin epävakaus voi vakiintumisen jälkeen myötävaikuttaa hengityselinten heikkenemiseen, genomin mutaatioon ja kasvaimen etenemiseen (Rubin H. (1985). Syöpä dynaamisena kehityshäiriönä. Cancer Res. 45, 2935–2942; Seyfried TN (2001). Näkökulmia aivokasvainten muodostumiseen, joihin liittyy makrofageja, gliasoluja ja hermostollisia kantasoluja. Perspect. Biol. Med. 44, 263–282. 10.1353/pbm.2001.0035; Seyfried TN, Shelton LM (2010). Syöpä aineenvaihduntasairaudena. Nutr. Metab. (Lond.) 7:7. 10.1186/1743-7075-7-7). Jossain vaiheessa kasvainsolujen tuman genomin epävakaus estää palautumisen normaaliin solujen homeostaasiin. Tällöin kehittyy paheneva biologisen kaaoksen tilanne, jossa immuunijärjestelmän (makrofagit ja paikallinen strooman) ominaispiirteet haavojen parantamiseksi lisäävät kudoskantasolujen ja niiden esiasteiden lisääntymistä (Seyfried TN (2001). Näkökulmia aivokasvainten muodostumiseen, joihin liittyy makrofageja, gliasoluja ja hermostollisia kantasoluja. Perspect. Biol. Med. 44, 263–282. 10.1353/pbm.2001.0035). Biologiseen kaaokseen liittyy genomin epävakautta ja transformaatiota. Yhdessä nämä voimakkaat luontaiset ominaisuudet ajavat toisiaan suurempaan biologisen häiriön ja arvaamattomuuden tasoon, jotka kaikki johtuvat alun perin soluhengityksen kroonisesta vauriosta.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tässä esitetyt tiedot tukevat käsitystä, että syöpä saa alkunsa sytoplasman mitokondrioiden vaurioista eikä tuman genomin vaurioista . Kasvainsolujen genomin vauriot seuraavat soluhengityksen häiriöitä eivätkä edeltä niitä. Tämä näkemys on myös yhdenmukainen Roskelley ym. ( Roskelley RC, Mayer N., Horwitt BN, Salter WT (1943). Syöpätutkimuksia. Vii. entsyymipuutos ihmisen ja kokeellisessa syövässä. J. Clin. Invest 22, 743–751. 10.1172/JCI101447) ja Hu ym. ( Hu Y., Lu W., Chen G., Wang P., Chen Z., Zhou Y., ym. (2012). K-ras(G12V):n transformaatio johtaa mitokondrioiden toimintahäiriöön ja aineenvaihdunnan muuttumiseen oksidatiivisesta fosforylaatiosta glykolyysiin. Cell Res. 22, 399–412. 10.1038/cr.2011.145) aiempien havaintojen kanssa. On epäselvää, kuinka moni syöpätutkija on tietoinen taudin mitokondriaalista alkuperää tukevasta todisteesta. Payton Rous totesi, että " somaattisten mutaatioiden teoria toimii kuin rauhoittava lääke niille, jotka uskovat siihen " (Rous, Rous P. (1959). Oletuksia ja faktoja syövän luonteesta. Nature 183, 1357–1361. 10.1038/1831357a0).

Rousin lausunto oli profeetallinen somaattisten mutaatioiden teorian nykyisen omaksumisen valossa, huolimatta räikeistä epäjohdonmukaisuuksista tämän teorian kanssa. Mielestäni "syövän vastaisen sodan" hidas edistyminen johtuu somaattisten mutaatioiden teorian itsepintaisesta omaksumisesta ja siitä, ettei mitokondrioiden toimintahäiriöitä tunnistettu uskottavaksi vaihtoehtoiseksi selitykseksi taudin alkuperälle (Seyfried TN (2012a). Syöpä aineenvaihduntasairaudena: syövän alkuperästä, hoidosta ja ehkäisystä. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons). Kuvailimme hiljattain, kuinka kasvainsolujen somaattiset mutaatiot vähentäisivät sopeutumiskykyä stressiin, mikä tekisi kasvainsoluista alttiita eliminoinnille myrkyttömiä lääkkeitä ja ketogeenisiä ruokavalioita käyttävien "pulssi-pulssi"-metaboliahoitojen kautta (Seyfried TN, Mukherjee P. (2005). Energia-aineenvaihdunnan kohdentaminen aivosyövässä: katsaus ja hypoteesi. Nutr. Metab. (Lond.) 2:30. 10.1186/1743-7075-2-30; Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D'agostino DP (2014). Syöpä aineenvaihduntasairautena: vaikutukset uusiin hoitomuotoihin. Carcinogenesis 35, 515–527. 10.1093/carcin/bgt480). Mielestäni todellinen edistys syövän hoidossa ja ehkäisyssä tapahtuu, kun syöpätutkimus hylkää somaattisten mutaatioiden teorian ja alkaa tunnustaa mitokondrioiden roolin taudin synnyssä, hoidossa ja ehkäisyssä.