Otto Heinrich Warburg ja aineenvaihduntasairaudet (2. osa) 

Otto Warburg tuli tutkimuksissaan siihen tulokseen, että syövän kasvun aiheuttavat kasvainsolut, jotka tuottavat energiaa (kuten esimerkiksi adenosiinitrifosfaattia/ATP:tä) pääasiassa glukoosin anaerobisen hajoamisen kautta – ilmiö tunnetaan nimellä käyminen tai anaerobinen hengitys. Tämä on vastakohta terveille soluille, jotka tuottavat energiaa pääasiassa pyruvaatin oksidatiivisesta hajoamisesta. Pyruvaatti on glykolyysin lopputuote ja pyruvaatti hapettuu mitokondrioissa. Tämän vuoksi Otto Warburgin mukaan syöpä tulisi tulkita mitokondrioiden toimintahäiriöksi.

Näin asian ilmaisi Otto Warburg: ”Syövällä, ennen kaikkia muita sairauksia, on lukemattomia toissijaisia syitä. Mutta jopa syövällä on vain yksi ensisijainen syy. Muutamaan sanaan tiivistettynä syövän ensisijainen syy on hapen hengityksen korvautuminen normaaleissa kehon soluissa sokerin käymisellä… Aivan kuten rutolla, kuumuudella, hyönteisillä ja rotilla on monia kaukaisia syitä, mutta vain yksi yhteinen syy, ruttobasilli, on myös syövällä monia kaukaisia syitä – terva, säteet, arseeni, paine, uretaani – mutta on vain yksi yhteinen syy, johon kaikki muut syövän aiheuttajat sulautuvat, hengityksen peruuttamaton vaurioituminen.”

Efraim Racker.

Otto Warburgin teorian keskeiset kohdat ovat siis: 1) riittämätön hengitys käynnistää kasvainten synnyn ja lopulta syövän. 2) Glykolyysin kautta saatava energia kompensoi vähitellen riittämätöntä energiaa hengityksen kautta. 3) Syöpäsolut jatkavat laktaatin käymistä hapen läsnä ollessa. 4) Hengitys muuttuu lopulta peruuttamattomaksi. Itävaltalainen biokemisti Efraim Racker (s. 28.6.1913 Neu Sandez, Itävallan Galicia, nyk. Nowy Sącz, Puola ja k. 9.9.1991 Syracuse, New York) kuvasi ensimmäisenä syöpäsoluissa havaittua lisääntynyttä aerobista glykolyysia ”Warburgin vaikutukseksi". Otto Warburg puolestaan viittasi syöpäsolujen ilmiöön "aerobiseksi käymiseksi” korostaakseen laktaatin epänormaalia tuotantoa hapen läsnä ollessa. Koska laktaatin tuotanto tunnustetaan laajalti hengitysvajaatoiminnan indikaattoriksi biologisissa järjestelmissä, Otto Warburg piti samoin laktaatin aerobista tuotantoa kasvainsoluissa hengitysvajaatoiminnan indikaattorina.

Otto Warburg jatkoi hypoteesin kehittämistä kokeiden avulla ja hän piti asiasta useita merkittäviä luentoja, joissa hän esitteli tämän teorian ja datan. Nykyään onkogeenien ja kasvaimien suppressoivien geenien mutaatioiden uskotaan olevan vastuussa pahanlaatuisesta transformaatiosta eli prosessista, jossa solut saavat syöpämäisiä ominaisuuksia. Se tapahtuu ensisijaisena prosessina normaalissa kudoksessa tai toissijaisesti aiemmin olemassa olevan hyvänlaatuisen kasvaimen pahanlaatuisena rappeutumisena. Siksi Otto Warburgin kausaalisina pitämät aineenvaihduntamuutokset katsotaan nykyään näiden mutaatioiden seurauksiksi.

Syöpää nykyisin pidetään laajasti geneettisenä sairautena, johon liittyy tuman mutaatioita onkogeeneissä ja kasvaimia suppressoivissa geeneissä. Tyypillisen kasvaimen uskotaan sisältävän kahdesta kahdeksaan niin kutsuttua ”ajurigeeni”-mutaatiota, jotka säätelevät kasvaimen muodostumista aiheuttavaa fenotyyppiä. Lähes kaikissa kasvainsolutyypeissä havaittua tuman genomin epävakautta pidetään syövän tunnusmerkkien – kuten jatkuvan proliferatiivisen signaloinnin, kasvun estävien tekijöiden välttämisen, solukuoleman vastustuskyvyn, replikatiivisen kuolemattomuuden, tehostuneen angiogeneesin sekä invaasion ja metastaasin aktivoitumisen – ensisijaisena syynä. Tämä näkemys on säilynyt huolimatta lukuisista somaattisten mutaatioiden teoriaan liittyvistä epäjohdonmukaisuuksista. Somaattisten mutaatioiden teorian vastaisesti uudet todisteet viittaavat siihen, että syöpä on mitokondriaalinen aineenvaihduntasairaus Otto Warburgin alkuperäisen teorian mukaisesti. Viime vuosina tehdyt uudelleenarvioinnit tuma-/sytoplasmasiirtokokeista, joissa syöpäsolujen tumat sijoitetaan normaaliin sytoplasmaan ja normaalien solujen tumat syöpäsytoplasmaan, tukee aineenvaihdunnan roolia syövässä ja mitokondrioiden roolia kasvaimen suppressiossa. Otto Warburgin aineenvaihduntateoria on myös linjassa englantilaisen biologi, sytologi ja geneetikko Cyril Dean Darlingtonin (s. 19.12.1903 Chorley, Lancashire, Englanti ja k. 26.3.1981) ja useiden muiden käsitysten kanssa, jotka osoittivat syövän olevan hyvin suurelta osin sytoplasminen mitokondriosairaus.

Cyril Dean Darlington.

Somaattisten mutaatioiden teoria on yleisesti hyväksytty näkemys syövän alkuperästä ja se on yhä perustelu yksilöllisten geenihoitojen kehittämiselle taudin eri muotojen hallitsemiseksi (Vaux, 2011 Vaux DL (2011). Syövän somaattisten mutaatioiden teorian puolustukseksi. Bioessays 33, 341–343. 10.1002/bies.201100022  ; McLeod, 2013 Syövän farmakogenomiikka: varhaisia ​​lupauksia, mutta yhteisiä toimia tarvitaan. Science 339, 1563–1566. 10.1126/science.1234139  ; Hou ja Ma, 2014  DawnRank: personoitujen ajurigeenien löytäminen syövässä. Genome Med. 6, 56. 10.1186/s13073-014-0056-8 ). Huolimatta lukuisista somaattisten mutaatioiden teoriaan liittyvistä epäjohdonmukaisuuksista (Rous, 1959 Oletuksia ja faktoja syövän luonteesta. Nature 183, 1357–1361. 10.1038/1831357a0  ; Sonnenschein ja Soto, 2000 Somaattisten mutaatioiden teoria karsinogeneesissä: miksi se tulisi hylätä ja korvata. Mol. Carcinog. 29, 205–211. ; Soto ja Sonnenschein, 2004 Syövän somaattisten mutaatioiden teoria: kasvavia ongelmia paradigman kanssa? Bioessays 26, 1097–1107. 10.1002/bies.20087  ; Baker ja Kramer, 2007 Karsinogeneesin paradoksit: uusia tutkimussuuntia. BMC Cancer 7:151. 10.1186/1471-2407-7-151  ; Burgio ja Migliore, 2015. Kohti systeemistä paradigmaa karsinogeneesissä: epigenetiikan ja genetiikan yhdistäminen. Mol. Biol. Rep. 42, 777–790. 10.1007/s11033-014-3804-3), teoria esitetään ikään kuin se olisi dogma useimmissa nykyisissä genetiikan, biokemian ja solubiologian korkeakoulukirjoissa, ja se on National Cancer Instituten tukipilari todetessaan, että " syöpä on geneettinen sairaus – eli sen aiheuttavat muutokset geeneissä, jotka säätelevät solujemme toimintaa, erityisesti niiden kasvua ja jakautumista "

Vaihtoehtona somaattisten mutaatioiden teorialle on olemassa uusia todisteita, jotka viittaavat siihen, että syöpä on ensisijaisesti mitokondriaalinen aineenvaihduntasairaus (Seyfried ja Shelton, 2010 Syöpä aineenvaihduntasairaudena. Nutr. Metab. Lond. 7:7. 10.1186/1743-7075-7-7  ; Hu Y., Lu W., Chen G., Wang P., Chen Z., Zhou Y., ym. 2012. K-ras(G12V):n transformaatio johtaa mitokondrioiden toimintahäiriöön ja aineenvaihdunnan muuttumiseen oksidatiivisesta fosforylaatiosta glykolyysiin. Cell Res. 22, 399–412. 10.1038/cr.2011.145  ; Verschoor ML, Ungard R., Harbottle A., Jakupciak JP, Parr RL, Singh G. (2013). Mitokondriot ja syöpä: menneisyys, nykyisyys ja tulevaisuus. Biomed Res. Int 2013:612369. 10.1155/2013/612369  ; Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D'agostino DP (2014). Syöpä aineenvaihduntasairautena: vaikutukset uusiin hoitomuotoihin. Carcinogenesis 35, 515–527. 10.1093/carcin/bgt480). Hengitysvajaus on Warburgin teorian mukaan syövän alkuperä. Kaikki muut taudin fenotyypit, mukaan lukien somaattiset mutaatiot, johtuvat joko suoraan tai epäsuorasti riittämättömästä hengitystiheydestä (Warburg O. (1956a). Syöpäsolujen alkuperästä. Science 123, 309–314. 10.1126/science.123.3191.309  ; Seyfried TN (2012a). Syöpä aineenvaihduntasairaudena: syövän alkuperästä, hoidosta ja ehkäisystä. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons; Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D'agostino DP (2014). Syöpä aineenvaihduntasairautena: vaikutukset uusiin hoitomuotoihin. Carcinogenesis 35, 515–527. 10.1093/carcin/bgt480). 

Warburgin aineenvaihduntateoria oli myös linjassa C. D. Darlingtonin ja muiden käsitysten kanssa, jotka osoittivat syövän olevan suurelta osin sytoplasminen mitokondriosairaus (Woods MW, Du Buy HG (1945). Sytoplasmiset sairaudet ja syöpä. Science 102, 591–593. 10.1126/science.102.2658.591; Darlington CD (1948). Syövän alkuperän plasmageeniteoria. Br. J. Cancer 2, 118–126. 10.1038/bjc.1948.17). Somaattisten mutaatioiden teorian kannattajat pitävät kuitenkin kasvainsolujen epänormaalia energiametaboliaa vain yhtenä fenotyyppinä, jota " ohjelmoivat proliferaatiota indusoivat onkogeenit ja vialliset kasvainsuppressorigeenit " (Hanahan D., Weinberg RA (2011). Syövän tunnusmerkit: seuraava sukupolvi. Cell 144, 646–674. 10.1016/j.cell.2011.02.013). Somaattisten mutaatioiden teorian ylivoimaisen hyväksynnän valossa olisi hyvä tarkastella uudelleen ydinsiirtokokeista saatuja tietoja, jotka ovat ristiriidassa somaattisten mutaatioiden teorian kanssa.

Ydinsiirtokokeiden tarkoituksena on selvittää, voiko somaattisten solujen genomi ohjata normaalia kehitystä (Gurdon ja Wilmut, 2011). Samantyyppisiä kokeita voidaan käyttää myös syövän somaattisten mutaatioiden teorian testaamiseen. Jos tuman somaattiset mutaatiot ovat syöpäsolujen alkuperä, niin syövän tunnusomaisen fenotyypin, dysreguloidun solujen lisääntymisen , tulisi ilmetä kasvaintuman siirron jälkeen normaaliin solun sytoplasmaan. Toisin sanoen, kasvainsolun tuman somaattisten mutaatioiden tulisi määrittää epänormaalin solukasvun kasvaimia aiheuttava fenotyyppi. Toisaalta, jos mitokondrioiden toimintahäiriö on syöpäsolujen alkuperä, niin kasvaimia aiheuttavan fenotyypin tulisi seurata solun mitokondrioiden tyyppiä. Toisin sanoen, ei-syöpäsolujen mitokondrioiden tulisi estää kasvainten muodostumista, kun taas kasvainsolujen mitokondrioiden tulisi tehostaa kasvainten muodostumista riippumatta siitä, onko läsnä oleva tuma normaalista solusta vai kasvainsolusta. Siksi olisi tärkeää ottaa huomioon tuma-sytoplasmasiirtotutkimusten tulokset, kuten aiemmin kuvailin (Seyfried, 2012d ).