Otto Heinrich Warburg ja aineenvaihduntasairaudet (6. osa)

Otto Warburg.

Kaipparettu, Wong ja kollegat ovat tehneet viimeaikaisia ​​tutkimuksia, jotka osoittavat, että ei-syöpäsolujen mitokondrioiden lisääminen erittäin pahanlaatuisiin rintasyöpäsoluihin voisi kääntää pahanlaatuisuuden ja vähentää useita onkogeenisia reittejä, mukaan lukien niitä, jotka liittyvät säätelemättömään solukasvuun, elinkykyyn hypoksiassa, anti-apoptoottisiin ominaisuuksiin, resistenssiin syöpälääkkeille, invaasioon, pesäkkeiden muodostumiseen pehmeässä agarissa ja in vivo -kasvainkasvuun alastomilla hiirillä (Kaipparettu BA, Ma Y., Park JH, Lee TL, Zhang Y., Yotnda P., ym. (2013). Ei-syöpäisten mitokondrioiden aiheuttama signaalien siirtyminen voi estää metastaattisten solujen kasvainominaisuuksia tukahduttamalla onkogeenisiä reittejä. PLoS ONE 8:e61747. 10.1371/journal.pone.0061747). Normaaleilla mitokondrioilla varustetuilla hiirillä havaittiin tehostunutta mitokondrioiden toimintaa, mukaan lukien lisääntynyt ATP-synteesi, hapenkulutus ja hengitysketjun aktiivisuus, huolimatta syöpäsolun tuman genomin läsnäolosta. Merkittävä havainto oli, että vaikka useimpia mitokondrioproteiineja koodaavat geenit sijaitsevat tumassa, ei-syöpäsolusta peräisin olevien mitokondrioiden lisääminen syöpäsoluympäristöön johti onkogeenisten reittien ja tuumorigeenisen fenotyypin heikkenemiseen. Cruz-Bermudez ym. raportoivat äskettäin samankaltaisia ​​havaintoja osoittaen, että in vivo -tuumorigeenisyys oli merkittävästi alhaisempi 143B-osteosarkoomasolun tuman ja normaalin mitokondrion sisältävillä sybrideillä kuin 143B-soluilla, jotka sisälsivät mitokondrioita, joissa oli erilaisia ​​mutaatioita mtDNA:ssa (Cruz-Bermúdez A., Vallejo CG, Vicente-Blanco RJ, Gallardo ME, Fernández-Moreno MA, Quintanilla M., et ai. (2015). Mitokondrioiden DNA:n lievät mutaatiot lisäävät kasvaimia. Oncotarget 6, 13628–13643). Toisin sanoen normaalit mitokondriot kykenivät estämään tuumorigeenisyyttä, vaikka tumorgeeninen tuma olisi edelleen läsnä. Näiden tutkimusten tulokset täydentävät edellä mainittujen ydinsiirtokokeiden tuloksia ja korostavat mitokondrioiden tärkeää roolia kasvainten synnyssä ja säätelyssä. Nämä havainnot ovat linjassa sen näkemyksen kanssa, että kasvainten synty johtuu enemmän mitokondrioiden virheistä kuin somaattisista mutaatioista ydingenomissa.

Kaikkien teorian, joka yrittää selittää monimutkaista biologista ilmiötä, kuten syöpää, tulisi käsitellä teorian vaikeuksia tai epäjohdonmukaisuuksia sen sijaan, että ne jätettäisiin huomiotta. Olen yrittänyt käsitellä näitä kysymyksiä. Esimerkiksi Akimoto, Hayashi ja työtoverit raportoivat, että genomikimeeran hiiren fibroblastit, jotka kantoivat kasvainsolujen tuman DNA:ta ja normaaleista soluista peräisin olevaa mtDNA:ta, ilmensivät kasvaingeenisyyttä, kun taas ne, jotka kantoivat normaaleista soluista peräisin olevaa tuman DNA:ta ja kasvainsoluista peräisin olevaa mtDNA:ta, eivät ilmenneet (Akimoto M., Niikura M., Ichikawa M., Yonekawa H., Nakada K., Honma Y. et ai. (2005). Ydin-DNA, mutta ei mtDNA, säätelee kasvainfenotyyppejä hiiren soluissa. Biochem. Biophys. Res. Commun. 327, 1028–1035. 10.1016/j.bbrc.2004.12.105). Nämä havainnot viittaavat siihen, että tuman DNA, mutta ei mtDNA, oli vastuussa karsinogeenin aiheuttamasta pahanlaatuisesta transformaatiosta näissä hiiren fibroblasteissa. Nämä havainnot herättävät kysymyksen tuman ja mitokondrioiden roolista kasvainten alkuperässä, ja niitä tulisi tarkastella tässä katsauksessa raportoitujen in vivo -tumansiirtokokeiden valossa. Israel ja Schaeffer kuvailivat erilaisten in vitro -historioiden roolia hybriditutkimuksissa havaittujen epäjohdonmukaisuuksien taustalla (Israel BA, Schaeffer WI (1988). Sytoplasman välityksellä tapahtuva pahanlaatuisten kasvainten välittyminen. In Vitro Cell. Dev. Biol. 24, 487–490. 10.1007/BF02628504). Lisätutkimuksia tarvitaan joidenkin in vivo- ja in vitro -siirtokokeiden tulosten erojen yhteensovittamiseksi.

Mitokondriaalisen DNA:n (mtDNA) rooli syövän synnyssä ja etenemisessä on kuitenkin kiistanalainen. Patogeenisiä mtDNA-mutaatioita laajasta valikoimasta kemiallisesti indusoituja ja luonnollisesti syntyviä hiiren aivokasvaimia ei löytynyt (Kiebish MA, Seyfried TN (2005). Patogeenisten mitokondrioiden DNA-mutaatioiden puuttuminen hiiren aivokasvaimissa. BMC Cancer 5:102. 10.1186/1471-2407-5-102). Tutkimukset olivat kattavia siinä mielessä, että koko mitokondriaalinen genomi sekvensoitiin ja eristettiin sekä puhdistettiin ensin mitokondriot kasvainkudoksesta. Monien raportoitujen kasvaimissa havaittujen mtDNA-mutaatioiden uskotaan syntyvän artefaktteina, mahdollisesti tumaan upotettujen mtDNA-sekvenssien (NUMT) monistumisen kautta (Salas A., Yao YG, Macaulay V., Vega A., Carracedo A., Bandelt HJ (2005). Mitokondrioiden roolin kriittinen uudelleenarviointi kasvainten synnyssä. PLoS Med 2:e296. 10.1371/journal.pmed.0020296; Schon EA, Dimauro S., Hirano M. (2012). Ihmisen mitokondriaalinen DNA: periytyvien ja somaattisten mutaatioiden roolit. Nat. Rev. Genet. 13, 878–890. 10.1038/nrg3275). Toisaalta tuumorigeeninen fenotyyppi liittyy epänormaaleihin mitokondriaalisiin lipideihin (Kiebish MA, Han X., Cheng H., Chuang JH, Seyfried TN (2008). Kardiolipiinin ja elektronin kuljetusketjun poikkeavuudet hiiren aivokasvaimen mitokondrioissa: lipidomiset todisteet, jotka tukevat Warburgin syöpäteoriaa. J. Lipid Res. 49, 2545–2556. 10.1194/jlr.M800319-JLR200). Yhtäkään kasvainta ei ole vielä löydetty, jolla olisi normaali kardiolipiinin pitoisuus tai koostumus. Kardiolipiini on mitokondrion sisäisen kalvon tunnuslipidi, joka säätelee oksidatiivista fosforylaatiota (Kiebish MA, Han X., Cheng H., Seyfried TN (2009). In vitro -kasvuympäristö tuottaa lipidomiikka- ja elektroninsiirtoketjujen poikkeavuuksia mitokondrioissa ei-kasvaimista peräisin olevissa astrosyyteissä ja aivokasvaimissa. ASN Neuro 1:e00011. 10.1042/AN20090011; Claypool SM, Koehler CM (2012). Kardiolipiinin monimutkaisuus terveydessä ja sairaudessa. Trends Biochem. Sci. 37, 32–41. 10.1016/j.tibs.2011.09.003; Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D'agostino DP (2014). Syöpä aineenvaihduntasairautena: vaikutukset uusiin hoitomuotoihin. Carcinogenesis 35, 515–527. 10.1093/carcin/bgt480). Mitokondrioihin liittyviä proteomipoikkeavuuksia on myös raportoitu useissa kasvaimissa (Unwin RD, Craven RA, Harnden P., Hanrahan S., Totty N., Knowles M., ym. (2003). Proteomiset muutokset munuaissyövässä ja Warburgin vaikutuksen glykolyyttisten ja mitokondriaalisten näkökohtien koordinoitu osoittaminen. Proteomics 3, 1620–1632. 10.1002/pmic.200300464; Ristow M., Cuezva JM (2009). Oksidatiivinen fosforylaatio ja syöpä: jatkuva Warburgin hypoteesi, teoksessa Cellular Respiration and Carcinogenesis, toim. Sarangarajan R., Apte S. (New York, NY: Humana Press; ), 1–18; Dai Z., Yin J., He H., Li W., Hou C., Qian X., ym. (2010). Ihmisen munasarjasyöpäsolujen ja niiden platinaresistenttien alalinjojen mitokondrioiden vertaileva proteomiikka. Proteomics 10, 3789–3799. 10.1002/pmic.200900685; Deighton RF, Le Bihan T., Martin SF, Gerth AM, McCulloch M., Edgar JM ym. (2014). Mitokondriaalisten proteiinien vuorovaikutukset muuttuvat glioblastoomassa. J. Neurooncol. 118, 247–256. 10.1007/s11060-014-1430-5). Nämä löydökset tarjoavat lisätodisteita Warburgin alkuperäisen teorian tueksi. Pedersen dokumentoi laajan kirjon mitokondrioiden poikkeavuuksia, joita esiintyy kasvainsoluissa (Pedersen PL (1978). Kasvaimen mitokondriot ja syöpäsolujen bioenergetiikka. Prog. Exp. Tumor Res. 22, 190–274. 10.1159/000401202). Näin ollen syöpään liittyvät mitokondrioiden poikkeavuudet voivat sisältää muutakin kuin vain mitohondarioDNA:n mutaatioita. Hiljattain on esitetty yhteenveto siitä, miten useimmat syövät voivat johtua mitokondrioiden rakenteen ja toiminnan poikkeavuuksista (Seyfried TN (2012a). Syöpä aineenvaihduntasairaudena: syövän alkuperästä, hoidosta ja ehkäisystä. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons; Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D'agostino DP (2014). Syöpä aineenvaihduntasairautena: vaikutukset uusiin hoitomuotoihin. Carcinogenesis 35, 515–527. 10.1093/carcin/bgt480).

Jos useimmat syövät johtuvat mitokondrioiden hengityskapasiteetin kroonisista poikkeavuuksista, miksi syöpä olisi harvinainen joillakin henkilöillä, jotka perivät mitokondrioiden toimintaa vahingoittavia mutaatioita? Esimerkiksi syöpä on harvinainen familiaalista amyotrofista lateraaliskleroosia (ALS) sairastavilla potilailla (Vigliani MC, Polo P., Chio A., Giometto B., Mazzini L., Schiffer D. (2000). Amyotrofista lateraaliskleroosia ja syöpää sairastavat potilaat eivät eroa kliinisesti sporaattista amyotrofista lateraaliskleroosia sairastavista potilaista. J. Neurol. 247, 778–782. 10.1007/s004150070092). Familiaaliseen ALS:ään liittyy mutaatioita Cu/Zn-superoksididismutaasigeenissä (SOD), joka häiritsee hengitystoimintaa ja johtaa hermoston rappeutumiseen (Rosen DR (1993). Cu/Zn-superoksididismutaasigeenin mutaatiot liittyvät familiaaliseen amyotrofiseen lateraaliskleroosiin. Nature 364, 362. 10.1038/362059a0; Dupuis L., Gonzalez de Aguilar JL, Oudart H., de Tapia M., Barbeito L., Loeffler JP (2004a). Mitokondriot amyotrofisessa lateraaliskleroosissa: laukaisin ja kohde. Neurodegener. Dis. 1, 245–254. 10.1159/000085063, Dupuis L., Oudart H., Rene F., Gonzalez De Aguilar JL, Loeffler JP (2004b). Todisteita viallisesta energiatasapainosta amyotrofisessa lateraaliskleroosissa: runsasenergisen ruokavalion hyöty transgeenisessä hiirimallissa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 11159–11164. 10.1073/pnas.0402026101). Keskushermoston neuroneissa syntyvät kasvaimet ovat kuitenkin harvinaisia, koska neuronit eivät pysty ylläpitämään käymistä, kun hengitys on heikentynyt (Allen NJ, Karadottir R., Attwell D. (2005). Glykolyysin ensisijainen rooli rotan hippokampuksen alueen CA1-pyramidisolujen anoksisen depolarisaation estämisessä. J. Neurosci. 25, 848–859. 10.1523/JNEUROSCI.4157-04.2005). Esimerkiksi mitokondriaalinen ROS tappaa dopaminergisiä neuroneja Parkinsonin taudissa aiheuttamatta syöpää (Eng C., Kiuru M., Fernandez MJ, Aaltonen LA (2003). Mitokondrioiden entsyymien rooli perinnöllisessä neoplasiassa ja muualla. Nat. Rev. Cancer 3, 193–202. 10.1038/nrc1013). Syöpä on myös harvinaista Barthin oireyhtymää sairastavilla lapsilla, joihin liittyy kardiolipiinien uudelleenmuodostuksen poikkeavuuksia ja hengityselinten toimintahäiriöitä (Claypool SM, Koehler CM (2012). Kardiolipiinin monimutkaisuus terveydessä ja sairaudessa. Trends Biochem. Sci. 37, 32–41. 10.1016/j.tibs.2011.09.003; Clarke SL, Bowron A., Gonzalez IL, Groves SJ, Newbury-Ecob R., Clayton N., ym. (2013). Barthin oireyhtymä. Orphanet J. Rare Dis 8:23. 10.1186/1750-1172-8-23). Barthin oireyhtymää sairastavilla lapsilla esiintyy kuitenkin myös hypoglykemiaa, joka estäisi glukoosin käymistä ja Warburgin ilmiötä, jota tarvitaan kasvainten muodostumiseen. Useimmat kasvaimet syntyvät soluissa, jotka pystyvät lisäämään glykolyysireitin toimintaa kompensoidakseen oksidatiivisen fosforylaation asteittaista ja kroonista häiriintymistä. Solut, jotka eivät pysty siirtymään energiasta hengityksestä käymiseen, kuolevat eivätkä koskaan kehity kasvaimia aiheuttaviksi, kuten Warburg ensimmäisenä mainitsi (Warburg O. (1956a). Syöpäsolujen alkuperästä. Science 123, 309–314. 10.1126/science.123.3191.309).

Perinnöllisen mitokondrio-oireyhtymän, myoklonusepilepsian ja ragged-red fibers (MERRF) kantajilla löydetään useita symmetrisiä lipoomakasvaimia, joissa oli poikkeavia mitokondrioita (Holme E., Larsson NG, Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. (1993). Useita symmetrisiä lipoomia, joissa on paljon mtDNA:ta, ja tRNA(Lys) A–>G(8344)-mutaatio ainoana taudin ilmentymänä myoklonusepilepsian ja ragged-red fibers (MERRF) -oireyhtymän kantajalla. Am. J. Hum. Genet. 52, 551–556). Lipoomissa ilmeni mutaatioita tRNA-lysiiniä koodaavassa mitokondrio-DNA-geenissä, mikä viittaa siihen, että lipoomat johtuivat mitokondrio-DNA-mutaatioista. Mitokondrio-DNA-mutaatiot yhdistettiin myös tuman genomin epävakauteen, johon liittyi makroskooppisia kromosomipoikkeavuuksia. Vaikka kasvaimet johtuivat mitokondrio-DNA-mutaatiosta, tuman genomin epävakaus olisi voinut syntyä raportoitujen mitokondrioiden poikkeavuuksien toissijaisena seurauksena. Nämä löydökset olisivat yhdenmukaisia ​​sen näkemyksen kanssa, jonka mukaan kasvaimissa havaittu genomin epävakaus johtuu mitokondrioiden toimintahäiriön ja muuttuneen oksidatiivisen fosforylaation toissijaisesta vaikutuksesta (Seyfried TN, Shelton LM (2010). Syöpä aineenvaihduntasairaudena. Nutr. Metab. (Lond.) 7:7. 10.1186/1743-7075-7-7; Chandra D., Singh KK (2011). Geneettisiä näkemyksiä OXPHOS-defektistä ja sen roolista syövässä. Biochim. Biophys. Acta 1807, 620–625. 10.1016/j.bbabio.2010.10.023; Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D'agostino DP (2014). Syöpä aineenvaihduntasairautena: vaikutukset uusiin hoitomuotoihin. Carcinogenesis 35, 515–527. 10.1093/carcin/bgt480; Bartesaghi S., Graziano V., Galavotti S., Henriquez NV, Betts J., Saxena J., ym. (2015). Oksidatiivisen aineenvaihdunnan esto johtaa p53:n geneettiseen inaktivoitumiseen ja transformaatioon hermostollisissa kantasoluissa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 112, 1059–1064. 10.1073/pnas.1413165112). Cruz-Burmedezin ym. tuoreet löydökset osoittavat, että tuumorigeenisyys on suurempi mitokondrioiden DNA:n mutaatioiden yhteydessä, jotka aiheuttavat vähemmän vakavaa mitokondrioiden toimintahäiriötä, kuin mitokondrioiden DNA:n mutaatioiden yhteydessä, jotka aiheuttavat vakavaa oksidatiivisen fosforylaation toimintahäiriötä (Cruz-Bermúdez A., Vallejo CG, Vicente-Blanco RJ, Gallardo ME, Fernández-Moreno MA, Quintanilla M., et ai. (2015). Mitokondrioiden DNA:n lievät mutaatiot lisäävät kasvaimia. Oncotarget 6, 13628–13643). Nämä löydökset viittaavat siihen, että kasvaimen syntyminen edellyttää jonkinasteista mitokondrioiden oksidatiivista fosforylaatiota. Oksidatiivinen fosforylaatio ei kuitenkaan todennäköisesti ole välttämätöntä erittäin pahanlaatuisten rintasyöpäkasvainten etenemiselle, joissa on vain vähän tai ei lainkaan mitokondrioita (Elliott RL, Jiang XP, Head JF (2012). Mitokondrio-organellien siirto: normaalien epiteeli-mitokondrioiden lisääminen ihmisen syöpäsoluihin estää proliferaatiota ja lisää lääkeherkkyyttä. Breast Cancer Res. Treat. 136, 347–354. 10.1007/s10549-012-2283-2). Kollegat ovat samaa mieltä Engin kanssa siitä, että tarvitaan lisätutkimuksia mitokondrioiden toiminnan geneettisistä, solutason ja kliinisistä näkökohdista suhteessa syöpäriskiin (Eng C., Kiuru M., Fernandez MJ, Aaltonen LA (2003). Mitokondrioiden entsyymien rooli perinnöllisessä neoplasiassa ja muualla. Nat. Rev. Cancer 3, 193–202. 10.1038/nrc1013).