Otto Heinrich Warburg ja aineenvaihduntasairaudet (7. osa)

Otto Heinrich Warburg.

Yhdessä tarkasteltuina tässä tarkastellut löydökset tarjoavat vakuuttavaa näyttöä siitä, että pelkästään tuman somaattiset mutaatiot eivät voi selittää kasvainten alkuperää ja että normaali mitokondrioita sisältävä sytoplasma voi estää kasvainten muodostumista. On mielenkiintoista, että tuman ja sytoplasman siirtokokeiden löydökset ovat yleisesti ottaen yhdenmukaisia ​​​​useilla eri kasvaintyypeillä, eläinlajeilla ja kokeellisilla tekniikoilla. Useat genetiikan ja kehitysbiologian alan johtavat tutkijat ovat tehneet näitä tutkimuksia (CD Darlington, H. Harris, B. Mintz, R. Sager, J. Morgan, R. Jaenisch), mikä tukee edelleen havaintojen pätevyyttä. Lisäksi useimpia tutkimuksia ei tehty syövän somaattisten mutaatioiden teorian testaamiseksi, vaan pikemminkin tuman mutaatioiden merkityksen määrittämiseksi kasvainten muodostumista edistävän fenotyypin ohjaamisessa. Näin ollen tietojen tulkinta oli pitkälti puolueetonta.

Tulosten yleinen toistettavuus on huomattavaa, kun otetaan huomioon viimeaikaiset huolenaiheet tärkeiden tieteellisten tulosten toistumattomuudesta (McNutt M. (2014). Tiedejulkaisut yhdistävät voimansa toistettavuuden vuoksi. Science 346, 679. 10.1126/science.1250475). Vaikka somaattisten mutaatioiden teorian uskottavuutta heikentäviä lukuisia epäjohdonmukaisuuksia on dokumentoitu (Sonnenschein C., Soto AM (2008). Karsinogeneesin teoriat: nouseva näkökulma. Semin. Cancer Biol. 18, 372–377. 10.1016/j.semcancer.2008.03.012; Burgio E., Migliore L. (2015). Kohti systeemistä paradigmaa karsinogeneesissä: epigenetiikan ja genetiikan yhdistäminen. Mol. Biol. Rep. 42, 777–790. 10.1007/s11033-014-3804-3), mikään näistä ei ole yhtä voimakas kuin tässä esitetyt tuman ja sytoplasman välisistä siirtokokeista saadut tulokset.

Lisäksi Chernetin ja Levinin viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että bioelektrisen kalvosignaloinnin muutokset voivat aiheuttaa Xenopus- melanosyyttien metastaattista käyttäytymistä ilman somaattisia mutaatioita, mikä viittaa edelleen siihen, että tuumorigeeninen fenotyyppi ei ole riippuvainen tuman geenimutaatioista (Chernet BT, Levin M. (2014). Somaattisten solujen transmembraaninen jännitepotentiaali kontrolloi onkogeenien välittämää kasvainten muodostumista pitkällä kantamalla. Oncotarget 5, 3287–3306; Chernet BT, Fields C., Levin M. (2014). Pitkän kantaman aukkoliitossignalointi kontrolloi onkogeenivälitteistä kasvainten muodostumista Xenopus laevis -alkioissa. Front. Physiol 5:519. 10.3389/fphys.2014.00519). Toisin sanoen, pelkät tuman mutaatiot eivät riitä kasvainten tuottamiseen, kun taas tuumorigeeninen fenotyyppi voi muodostua joissakin soluissa ilman tuman mutaatioita. Nämä havainnot kyseenalaistavat vakavasti syövän somaattisten mutaatioiden teorian perustan.

Vaikka tuma-sytoplasma -siirtokokeet eivät tue somaattisten mutaatioiden teoriaa, näistä kokeista saadut tiedot tukevat vahvasti Otto Warburgin syöpäteoriaa. Normaali mitokondrioiden toiminta kääntää ilmentymisen ja Otto Warburgin vaikutuksen päinvastaiseksi, koska tämä vaikutus johtuu riittämättömästä mitokondrioiden hengityksestä (Burk D., Schade AL (1956). Hengitystoiminnan heikkenemisestä syöpäsoluissa. Science 124, 270–272; Kaipparettu BA, Ma Y., Park JH, Lee TL, Zhang Y., Yotnda P., ym. (2013). Ei-syöpäisten mitokondrioiden aiheuttama signaalien siirtyminen voi estää metastaattisten solujen kasvainominaisuuksia tukahduttamalla onkogeenisiä reittejä. PLoS ONE 8:e61747. 10.1371/journal.pone.0061747; Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D'agostino DP (2014). Syöpä aineenvaihduntasairautena: vaikutukset uusiin hoitomuotoihin. Carcinogenesis 35, 515–527. 10.1093/carcin/bgt480). Aerobinen käyminen on riittämättömän mitokondrioiden hengityksen vaikutus. Väitteitä "käänteisestä Warburgin vaikutuksesta", jotka eivät liity kasvainsolujen hengityksen palautumiseen, on vaikea sovittaa yhteen tässä esitettyjen tietojen valossa (Pavlides S., Whitaker-Menezes D., Castello-Cros R., Flomenberg N., Witkiewicz AK, Frank PG ym. (2009).

Käänteinen Warburgin vaikutus: aerobinen glykolyysi syöpään liittyvissä fibroblasteissa ja kasvaimen stroomassa. Cell Cycle 8, 3984–4001. 10.4161/cc.8.23.10238; Seyfried TN (2012d). Mitokondriot: perimmäinen kasvaimen suppressori, teoksessa Cancer as a Metabolic Disease: On the Origin, Management, and Prevention of Cancer. (Hoboken, NJ: John Wiley & Sons; ), 195–205). Normaalit mitokondriot tehostaisivat hengitystä, mikä tukahduttaisi onkogeenien ilmentymistä ja kasvainten muodostumista, kun taas syöpäsoluista otetut mitokondriot eivät voi palauttaa hengitystä tai tukahduttaa kasvainten muodostumista.

Otto Warburgin teorian mukaan normaalien mitokondrioiden läsnäolo kasvainsoluissa palauttaisi solujen hapetus-pelkistystilan, vähentäisi mitokondrioiden stressivastetta ja lopulta vähentäisi tai poistaisi käymisen tarpeen (Warburgin vaikutus) elinkelpoisuuden ylläpitämiseksi (Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D'agostino DP (2014). Syöpä aineenvaihduntasairautena: vaikutukset uusiin hoitomuotoihin. Carcinogenesis 35, 515–527. 10.1093/carcin/bgt480). Uudelleenmuotoillen normaali mitokondrioiden toiminta ylläpitää erilaistunutta tilaa ja siten tukahduttaa karsinogeneesiä, kun taas toimintahäiriöiset mitokondriot voivat lisätä solujen dedifferentiaatiota ja siten helpottaa karsinogeneesiä (Seyfried TN (2012d). Mitokondriot: perimmäinen kasvaimen suppressori, teoksessa Cancer as a Metabolic Disease: On the Origin, Management, and Prevention of Cancer. (Hoboken, NJ: John Wiley & Sons; ), 195–205).

Cuezva ja Ristow osoittavat myös, että normaali mitokondriaalinen hengitys estää kasvainten muodostumista (Ristow M. (2006). Oksidatiivinen metabolia syövän kasvussa. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 9, 339–345. 10.1097/01.mco.0000232892.43921.98; Cuezva JM, Ortega AD, Willers I., Sanchez-Cenizo L., Aldea M., Sanchez-Arago M. (2009). Mitokondrioiden kasvaimia suppressoiva toiminta: soveltaminen kliinisiin tarkoituksiin. Biochim. Biophys. Acta 1792, 1145–1158. 10.1016/j.bbadis.2009.01.006; Ristow M., Cuezva JM (2009). Oksidatiivinen fosforylaatio ja syöpä: jatkuva Warburgin hypoteesi, teoksessa Cellular Respiration and Carcinogenesis, toim. Sarangarajan R., Apte S. (New York, NY: Humana Press; ), 1–18). Proliferaatio on metatsoa-solujen oletustila eli tila, jossa solut ovat, kun ne vapautuvat aktiivisesta kontrollista (Sonnenschein C., Soto AM (1999). Solujen yhdistys: Syöpä ja solujen lisääntymisen hallinta New York, NY: Springer-Verlag). Mitokondriot voivat ylläpitää erilaistunutta tilaa ja lepotilaa. Mitokondrioiden toiminnan menetys johtaa lopulta hillitsemättömän lisääntymisen oletustilaan eli metaboliseen fenotyyppiin, joka oli läsnä kaikissa soluissa maapallon historian hapettoman alfa-kauden aikana (Szent-Gyorgyi A. (1977). Elävä tila ja syöpä. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74, 2844–2847. 10.1073/pnas.74.7.2844; Seyfried TN (2012a). Syöpä aineenvaihduntasairaudena: syövän alkuperästä, hoidosta ja ehkäisystä. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons).

On hyvin tunnettua, että reaktiivisia happilajeja (ROS) tuotetaan viallisissa mitokondrioissa pääasiassa koentsyymi Q -parin kautta (Veech RL, 2004). Ketoaineiden terapeuttiset vaikutukset: ketoaineiden vaikutukset patologisissa tiloissa: ketoosi, ketogeeninen ruokavalio, redox-tilat, insuliiniresistenssi ja mitokondrioiden aineenvaihdunta. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 70, 309–319. 10.1016/j.plefa.2003.09.007). ROS ovat voimakkaita tuma-DNA:n mutageeneja ja voivat aiheuttaa useimmissa kasvainsoluissa havaittavaa genomin epävakautta (Waris G., Ahsan H. (2006). Reaktiiviset happilajit: rooli syövän ja erilaisten kroonisten sairauksien kehittymisessä. J. Carcinog 5:14. 10.1186/1477-3163-5-14; Seoane M., Mosquera-Miguel A., Gonzalez T., Fraga M., Salas A., Costoya JA (2011). Mitokondrioiden genomi on "geneettinen turvapaikka" onkogeenisen prosessin aikana. PLoS ONE 6:e23327. 10.1371/journal.pone.0023327). Bartesaghi et al. osoittivat äskettäin, että tuma-genomin epävakautta, p53:n inaktivaatiota ja tuumorigeenistä transformaatiota tapahtui hermosolujen progenitorisoluissa niiden oksidatiivisen fosforylaation vaurioitumisen jälkeen (Bartesaghi S., Graziano V., Galavotti S., Henriquez NV, Betts J., Saxena J., ym. (2015). Oksidatiivisen aineenvaihdunnan esto johtaa p53:n geneettiseen inaktivoitumiseen ja transformaatioon hermostollisissa kantasoluissa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 112, 1059–1064. 10.1073/pnas.1413165112).

Olen ollut sitä mieltä, että lähes kaikenlaisissa kasvaimissa havaitut lukuisat satunnaiset somaattiset mutaatiot johtuvat lopulta riittämättömän hengitystoiminnan ja kompensatorisen käymisen myöhemmistä vaikutuksista (Seyfried TN, Shelton LM (2010). Syöpä aineenvaihduntasairaudena. Nutr. Metab. (Lond.) 7:7. 10.1186/1743-7075-7-7; Seyfried TN (2012a). Syöpä aineenvaihduntasairaudena: syövän alkuperästä, hoidosta ja ehkäisystä. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons).