Robert Koch väitti, että tuberkuloosin eri ilmenemismuodoilla, kuten keuhko-, yleis-, suolisto ja rauhastuberkuloosilla on sama aiheuttaja. Tutkiessa tuberkuloosipotilaiden sylkeä Robert Koch havaitsi sen sisältävän infektiokykyisiä tuberkuloosibakteereita. Ominaisuus säilyi yhäti, vaikka sylki kuivuikin. Erittäin huomattavan asian Robert Koch havaitsi myös; tuberkuloosobakteerit esiintyivät hyvin usein sairaiden kudoksien ”jättisoluissa”, joiden tiedetään nykyisin olevan maksofageja, syöjäsoluja, jotka nielevät taudinaiheuttajat. Näistä asioista Robert Koch esitelmöi Berliinin fysiologiselle seuralle kuuluisassa puheessaan vuonna 1882.

Mycobacterium tuberculosis leviää pisaratartunnan kautta. Bakteerin päästessä keuhkoihin ne kohtaavat siellä suuria makrofageja, jotka nielevät ne sisäänsä. Tämä on aivan normaali elimistön tapa puolustautua, mutta normaalisti makrofagit siirtävät nielaisemansa taudinaiheuttajat lysosomeihin eli happamiin solunsisäisiin rakkuloihin, joissa ne tavallisesti tuhoutuvat. Kuitenkin M. tuberculosis pystyy estämään tämän happokylvyn estämällä lysosomien happamoitumisen sekä niiden kypsymisen toiminnallisiksi. Bakteeri jääkin näin henkiin ja nyt se on jopa suojassa makrofagin sisällä turvassa immuunijärjestelmän vastaiskuilta.

Näin infektoitunut makrofagi viestittää ympäristöönsä kemiallisia hätäviestejä ja tämä saa aikaan sen, että infektiokohtaan kerääntyy toisia makrofageja ja lymfosyyttejä. Lisäksi näiden ympärille kerrostuu kollageeniä ja muita sidekudoksen osatekijöitä. Tarkastelimme siis tässä juuri, kuinka syntyi nystymäinen tuberkkeli; näin itse taudinaiheuttaja on koteloitunut, kuten se on suurimmalla osalla ihmisiä, joilla sitä tavataan. Onneksi valtaosa M. tuberculosis-infektioita jääkin tähän tilaan, jolloin sairaus ei oirehdi mitenkään eikä tuberkkelin kantaja levitä tautia eteenpäin toisiin ihmisiin. Joskus saattaa kuitenkin käydä niin, että immuunijärjestelmä heikkenee kehossa esimerkiksi heikon ravitsemuksen, vanhuuden, stressin tai vaikkapa HI-viruksen vaikutuksesta. Tällöin tuberkkelin kotelorakenne tuhoutuu ja mykobakteerit alkavat viedä infektiota eri puolille kehoa yskösten myötävaikutuksella.

Tämä edellä kuvattu tapa on hyvin luonnollinen elimistön tapa eristää ja estää tuberkkelin avulla mykobakteerin leviäminen kehossa. Valitettavasti joskun käy kuitenkin niin, että Mycobacterium tuberculosis pystyy vaikuttamaan solun sisältä ympäristöönsä mm. tiettyjä bakteereita soluseinän molekyylejä sinne lähettämällä käyttäen hyväkseen makrofagin erityisreittejä. Vielä ei ole tiedossa, mitkä molekyyleistä edistävät tuberkkelin hajoamista ja bakteerin vapautumista sen sisällä. Tuberkuloosin kykyä piiloutua ihmisen elimistöön (latentti tuberkuloosi) jopa pitkäksikin aikaa – vuosikymmeniksi – on ymmärretty osana tuberkuloosibakteerin selviytymistarinaa. Historian aikana bakteerin on metsästäjä-keräilijöiden pienpopulaatioissa ollut perin edullista välillä piiloutua valtaamansa uhrin elimistöön odottamaan kunnes uusia tartutettavia sukupolvia ilmestyy. Toisen vaihtoehtoisen teorian mukaan isännän elimistön ja piiloutuneen tuberkuloosibakteerin kesken vallitsee eräänlainen symbioosi. Olisiko niin, että tuberkuloosibakteeri pitää virkeänä immuunijärjestelmää ja samalla suojelee isäntää muilta bakteeritartunnoilta?

Hämmästyttävän pitkään oli vallalla sellainen uskomus, että Mycobacterium tuberculosis ei tuottaisi varsinaisia toksiineja eli myrkkyjä. Yhdysvalloissa vuonna 2014 tutkijaryhmä kuitenkin löysi Mycobacterium tuberculosis-bakteerin tuottaman toksiinin, tuberkuloosin nekrotisoivan toksiinin (TNT, tuberculosis necrotizing toxin). Toksiinin löytäminen oli todella haasteellista useammasta syystä. Kurkistetaanpa miksi! Ensiksi varsinkin siksi, että tuberkuloosibakteeri tuottaa TNT:tä vain hyvin pieniä määriä. Tutkijaryhmän täytyi toksiinin löytämiseksi konsentroida eli tiivistää kasvatusliuosta siten, että se vastaa maitoämpärillisen puristamista teelusikalliseksi maitoa. Toisena syynä oli se, että TNT vaikuttaa ainoastaan solun sisällä ollessaan. Verenkierrossa esimerkiksi TNT:llä ei ole vaikutusta. Entuudestaan myöskään TNT:n tapaista toksiinia ei tunnettu. Tunnettiin vain eräs bakteerin genomin nukleotidijakso, jota ei sitten kuitenkaan osattu mitenkään yhdistää biologiseen ominaisuuteen. Tutkimuksissa kävi samalla selväksi, että TNT:n kaltaisia toksiineja on samoin ruttoa aiheuttavalla Yersinia pestiksellä sekä vakavia ruokamyrkytyksiä aiheuttavalla Listeria monocytogenesillä.

TNT on entsyymi, joka käytännössä hajottaa solun energiatuotannossa tarvittavaa NAD-yhdistettä eli nikotiiniamidiadeniinidinukleotidia, jota on kaikissa soluissa tärkeänä koentsyyminä. TNT aiheuttaa makrofagin solulimaan päästyään niiden kuolemaan johtavaa tuhoa. Siten tautibakteeri pääsee vapautumaan syöjäsolujen sisältä ja levittäytymään ihmisen elimistössä sekä sen ulkopuolella. Solu ei voi ylläpitää toimintojaan vaan kuolee energiatuotannon kärsiessä. Mikäli TNT ilmenisi vapaana Mycobacterium tuberculosis-bakteerisolun sisällä, olisi vaikutus aivan sama, mutta tuberkuloosibakteeri tuottaa sille omaa vastamyrkkyään, proteiinia, joka neutraloi TNT:n. Jos TNT tosiasiallisesti on keskeinen tekijä tuberkuloosibakteerin vapautumisessa makrofagista ja mahdollisesti myös tuberkkeleista itsestään, avautuisi lääketeollisuudelle uutta potenttiaalia; näin voitaisiin yrittää löytää kemiallisia yhdisteitä, jotka estävät TNT:n toimimista.

Tuberkuloosia vastaan on taisteltu antibiooteilla ja rokotuksilla. Tuberkuloosirokotukset käynnistyivät vuonna 1921, jolloin ranskalainen lääkäri, bakteriologi ja immunologi Léon Charles Albert Calmette (s. 12.7.1863 ja k. 29.10.1933) ja ranskalainen eläinlääkäri, mikrobiologi ja immunologi Jean-Marie Camille Guérin (s. 22.12.1872 Poitiers ja k. 9.6.1961 Pariisi) ensimmäisen kerran kokeilivat kehittämäänsä rokotetta Lillen Pasteur-instituutissa. Guérinin isä kuoli vuonna 1882 tuberkuloosiin. Hän opiskeli eläinlääketiedettä Ècole Nationale Vétérinaire d’Alfortissa vuoteen 1896 saakka, työskennellen samaan aikaan patologi Edmond Nocardin (1850-1903) apulaisena. Pasteur-instituutissa hän aloitti työskentelyn jo vuonna 1897. Guérin auttoi Albert Calmettea tämän yrittäessä kehittää vastamyrkkyä käärmeenpuremaan ja rokotetta isorokkoa vastaan. Guérin onnistui merkittävästi parantamaan isorokkorokotteen valmistusmenetelmiä, käyttäen kaniineja väli-isäntinä. Hän kehitti samoin tavan näiden rokotteiden jäämävirulenssin mittaamiseksi.

Jean-Marie Camille Guérin.

Guérinin nimitettiin vuonna 1900 laboratorionjohtajaksi ja vuosina 1905-1915 ja 1918-1928 hän keskittyi tuberkuloosirokotteen kehittämiseen, tehden hyvin läheistä yhteistyötä Albert Calmetten kanssa. Heidän yhteistyönsä jatkui aina Calmetten kuolemaan vuonna 1933 saakka. Guérin havaitsi vuonna 1905, että naudantuberkuloosi-bakteeri mycobacterium bovis voisi immunisoida eläimiä aiheuttamatta niiden sairastumista itse tautiin. Hän ja Calmette kehittivät tapoja heikentää bakteeria käyttäen perättäisiä viljelmän siirtoja. Lopulta miehet saattoivat vuonna 1908 julkaista menestyksellisesti uutta BCG-rokotetta koskevat tuloksensa.

Guérin sai uuden ylennyksen vuonna 1919. BCG-bakteerikanta tuli lopulta käyttökelpoiseksi rokotteessa vuonna 1921, sen koettua 230 siirtoa. Guérin muutti Pariisiin vuonna 1928 Pasteur-instituutin tuberkuloosiosaston johtajaksi. Ennen kuolemaansa vuonna 1961 Guérin toimi monissa merkittävissä viroissa, kuten esimerkiksi Ranskan eläinlääketieteellisen akatemian ja Ranskan lääketieteeellisen akatemian puheenjohtajana. Vuonna 1955 Ranskan tiedeakatemia myönsi hänelle Grand Prix-palkinnon.

Albert Calmette.

Albert Calmette syntyi Nizzassa; hän halusi laivaston lääkäriksi ja opiskeli Brestissä laivaston lääkintäkurssilla. Calmette palveli Ranskan laivastoa Hongkongissa, missä hän samalla tutki malariaa ja teki siitä väitöskirjansa vuonna 1886. Hongkongista Calmette siirtyi Länsi-Afrikkaan, missä hän tutki malarian lisäksi unitautia ja aliravitsemuksen aiheuttamaa pellagraa eli niasiinivitamiinin puutostautia. Ranskaan palattuaa Albert Calmette tutustui mikrobiologi ja kemisti Louis Pasteuriin (s. 27.12.1822 Dole, Jura ja k. 28.9.1895 Marnes la Coquette, Seine-et-Oise), joka kehitti ensimmäisen rokotteen vesikauhuun. Calmette sai perustaa instituutin haaraosaston Saigoniin. Siellä hän tutki käärmeiden ja mehiläisten myrkkyjä ja vasta-aineita sekä alkuasukkaiden käyttämiä nuolimyrkkyjä kuten curarea. Hän organisoi isorokko- ja raivotautirokotteiden tuotannon ja tutki koleraa, oopiumia ja riisiä. Albert Calmetten merkittävin tieteellinen työ keskittyi tuberkuloosin tutkimukseen. Calmette-rokotteen antaminen vastasyntyneille alkoi Pariisissa vuonna 1921.