Yli 5 miljoonaa yli 65-vuotiasta ihmistä Yhdysvalloissa sairastaa yleisintä dementian muotoa, Alzheimerin tautia (AD). β- amyloidiplakin kerääntyminen, Tau-proteiinia muodostavat vyöt ja lisääntynyt solukuolema AD-potilaiden aivoissa on yhdistetty kognitiiviseen heikkenemiseen ja muistin menettämiseen. Eräässä tutkimuksessa hedelmien ja vihannesten - jotka ovat runsaita folaatin lähteitä - lisääntynyt kulutus yhdistettiin dementian ja AD:n kehittymisen riskiin naisilla. Sen roolin kautta nukleiinihapposynteesissä ja metyyliluovuttajana metylaatiossa reaktioissa folaatti on kriittinen aivojen normaalille kehitykselle ja toiminnalle, ei vain raskauden aikana ja synnytyksen jälkeen, vaan myös myöhemmässä elämässä. Folaatteja käytetään histidiinin (aminohappo) hajotukseen. Folaatit ovat suoraan pakollinen osa DNA:ssa ja RNA:ssa käytettyjen puriinien ja tymidiinin tuottoa. Ihmisissä ja useissa muissa eliöissä folaatit sitovat ”välikäsinä” yhden hiiliatomin sisältävän atomiryhmät joltakin molekyyliltä ja siirtävät sen toiselle. B12-vitamiinia tarvitaan pitämään folaattia aktiivisessa muodossa.

Yhdessä poikkileikkaustutkimuksessa iäkkäillä naisilla AD-potilailla oli merkittävästi korkeampi homokysteiini ja alhaisemmat punasolujen folaattipitoisuudet terveisiin henkilöihin verrattuna. Seerumin folaattitasoissa ei kuitenkaan ollut eroa ryhmien välillä, mikä viittaa siihen, että pitkäaikainen folaatin tila, pikemminkin kuin äskettäinen folaatin saanti, saattaa liittyä AD:n riskiin.

Monet tutkijat ovat kuvanneet yhteyksiä kohonneiden homokysteiinipitoisuuksien – aminohappoa, joka sisältää pieniä määriä rikkiä - ja ikääntyneiden kognitiivisten häiriöiden välillä, mutta prospektiiviset kohorttitutkimukset eivät ole havainneet korkeamman folaatin saannin liittyvän parantuneeseen kognitioon. Korkeammat homokysteiinipitoisuudet havaittiin henkilöillä, jotka kärsivät dementiasta, mukaan lukien AD ja verisuonidementia, verrattuna terveisiin koehenkilöihin. Vaikka folaatin, B6-vitamiinin ja B12 -vitamiinin puutteet voivat lisätä homokysteiinipitoisuuksia, vitamiinin väheneminen AD-potilaiden seerumin pitoisuuksia terveisiin verrattuna ei voitu katsoa johtuvan vähentyneestä vitamiinin saannista.

Tällä hetkellä ei ole selvää, onko seerumin homokysteiini riskitekijä dementian kehittymiselle vai liittyykö se yksinkertaisesti kognitiiviseen heikkenemiseen. Viimeisen vuosikymmenen aikana useissa kliinisissä tutkimuksissa on testattu B-vitamiinien käyttöä homokysteiinin alentamiseksi ja kognitiivisen heikkenemisen ehkäisemiseksi tai hidastamiseksi. Yhdeksän satunnaistetun lumekontrolloidun foolihappolisätutkimuksen meta-analyysi (0,2-15 mg/vrk keskimäärin kuusi kuukautta) terveillä yli 45-vuotiailla henkilöillä ei löytänyt lyhytaikaista vaikutusta kognitiivisiin toimintoihin, mukaan lukien muisti, nopeus, kieli ja suoritustoiminnot. Viime aikoina a19 satunnaistetun, lumekontrolloidun b-vitamiinilisää koskevan tutkimuksen meta-analyysissä ei havaittu eroa kognitiivisissa parametreissä hoito- ja lumeryhmien välillä, vaikka hoito alensi tehokkaasti homokysteiinipitoisuuksia. Epäjohdonmukaiset havainnot kokeiden välillä voivat johtua suunnittelun ja metodologian eroista.

Siitä huolimatta kaksivuotisessa satunnaistetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa 168 iäkkäällä henkilöllä, joilla oli lievä kognitiivinen vajaatoiminta, kuvattiin äskettäin 800 µg foolihappoa, 500 µg B12-vitamiinia ja 20 mg B6 -vitamiinia sisältävän päivittäisen annostelun hyödyt. Molempien ryhmien yksilöillä havaittiin AD:n vaikuttamien spesifisten aivoalueiden atrofiaa, ja tämä atrofia korreloi kognitiivisen heikkenemisen kanssa; B-vitamiinihoitoryhmässä harmaan aineen menetys kuitenkin oli pienempi plaseboryhmään verrattuna (0,5 % vs. 3,7 %). Suurempi hyöty havaittiin potilailla, joilla oli korkeammat lähtötason homokysteiinipitoisuudet, mikä viittaa verenkierron homokysteiinin alentamisen tärkeyteen kognitiivisen heikkenemisen ja dementian ehkäisyssä. Vaikka se on rohkaisevaa, B-vitamiinilisän vaikutusta on tutkittava edelleen suuremmissa tutkimuksissa, joissa arvioidaan pitkän aikavälin tuloksia, kuten AD:n ilmaantuvuutta.

Foliinihappoa, tetrahydrofoolihappojohdannaista, käytetään harvinaisten folaatin kuljetukseen tai aineenvaihduntaan vaikuttavien synnynnäisten vikojen kliiniseen hoitoon. Tällaiset tilat ovat autosomaalista resessiivistä perinnöllistä, mikä tarkoittaa, että vain yksilöt, jotka saavat kaksi kopiota mutatoituneesta geenistä (yksi kummaltakin vanhemmalta), saavat taudin. Folaatin perinnöllinen imeytymishäiriö johtuu mutaatioista SLC46A1-geenissä, joka koodaa folaatin kuljettajaa PCFT, ja se vaikuttaa tyypillisesti folaatin imeytymiseen ruansulatuskanavasta ja folaatin kuljettamiseen aivoihin. Seerumin ja aivo-selkäydinnesteen folaattipitoisuudet ovat alhaiset tai havaitsemattomat potilailla, pansytopenia (kaikkien verisolujen alhainen määrä), immuunivasteiden heikkeneminen, joka lisää infektioalttiutta, ja yleinen epäonnistuminen menestyä. Myös neurologisia oireita, mukaan lukien kohtauksia, on havaittu. Kliinisiä parannuksia on havaittu parenteraalisen foliinihapon antamisen jälkeen.

CFD:lle on ominaista alhaiset folaattikoentsyymien tasot aivo-selkäydinnesteessä huolimatta normaaleista folaattipitoisuuksista veressä. Folaatin kuljetus veri-aivoesteen läpi on vaarantunut CFD:ssä ja se on yhdistetty joko folaattireseptorin FRa:aa salpaavien vasta-aineiden läsnäoloon tai FRa :aa koodaavan FOLR1-geenin mutaatioihin. Neurologisia poikkeavuuksia sekä näkö- ja kuulovaurioita on kuvattu lapsilla, joilla on CFD; Autismispektrihäiriötä (ASD) esiintyy joissakin tapauksissa. Foliinihappo (tunnetaan myös nimellä leukovoriini) voi päästä aivoihin ja normalisoida folaattikoentsyymien tasoa, ja sen on osoitettu normalisoivan folaattipitoisuuksia ja parantavan erilaisia sosiaalisia vuorovaikutuksia CFD:ssä, mukaan lukien mieliala, käyttäytyminen ja sanallinen kommunikaatio ASD-lapsilla.

DHFR on NADPH-riippuvainen entsyymi, joka katalysoi dihydrofoolihapon (DHF) pelkistymistä tetrahydrofoolihapoksi (THF). DHFR tarvitaan myös foolihapon muuttamiseksi DHF:ksi. DHFR-puutokselle on ominaista megaloblastinen anemia ja aivojen folaatin puute, joka aiheuttaa vaikeasti hoidettavia kohtauksia ja mielenterveysongelmia. Vaikka foliinihappohoito voi lievittää DHFR-puutoksen oireita, varhainen diagnoosi on välttämätöntä peruuttamattomien aivovaurioiden estämiseksi ja kliinisten tulosten parantamiseksi.

Runsaan folaatin lähteitä ovat vihreät lehtivihannekset. Myös sitrushedelmät, palkokasvit ja väkevöidyt ruoat ovat hyviä folaatin lähteitä. Kuitenkin täydennetyn viljan folaattipitoisuus vaihtelee kovasti. Folaatin pääasiallinen muoto on foolihappo. Vesiliukoiset orgaaniset yhdisteet, B9-vitamiinit, ovat eliöissä luontaisesti esiintyviä biologisesti aktiivisen tetrahydrofolaatin esiasteita, joita kutsutaan folaateiksi. Synteettisesti valmistettua B9-vitamiinia kutsutaan foolihapoksi. Foolihappo koostuu 6-metyylipteridiinistä, 4-aminobentsoehaposta ja L-glutamiinihaposta. Sitä on saatavana yksiaines- ja yhdistelmätuotteina, kuten B-vitamiinikompleksi- ja monivitamiinivalmisteena. 1 mg:n tai sitä suuremmat annokset vaativat reseptin. Lisäksi foliinihappoa, tetrahydrofoolihappojohdannaista, käytetään tiettyjen aineenvaihduntasairauksien hoitoon . Tämän lisäksi Yhdysvaltain FDA on hyväksynyt folaatin lisäämisen oraalisissa ehkäisyvalmisteissa. Levomefolaattikalsiumin (MeTHF:n kalsiumsuola; 451 μg/tabletti) lisäämisen oraalisiin ehkäisyvalmisteisiin on tarkoitus nostaa folaattitasoa hedelmällisessä iässä olevilla naisilla. Yhdysvaltalaisen kansallisen tutkimuksen mukaan vain 24 % ei-raskaana olevista 15–44-vuotiaista naisista täyttää nykyisen foolihapposuosituksen 400 µg/vrk.

DHFR-aineenvaihduntakapasiteetin kyllästyminen oraalisilla foolihappoannoksilla on yhdistetty metaboloitumattoman foolihapon ilmestymiseen vereen. Hematologisia poikkeavuuksia ja huonompaa kognitiota on liitetty metaboloitumattoman foolihapon esiintymiseen B12-vitamiinin puutteesta kärsivillä vanhemmilla aikuisilla (≥60 vuotta). Pieni, postmenopausaalisilla naisilla tehty tutkimus herätti myös huolta metaboloitumattomalle foolihapolle altistumisen vaikutuksesta immuunitoimintoihin. Pienessä, satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa 38 hedelmällisessä iässä olevalla naisella, jotka saivat 30 viikon päivittäistä monivitamiinilisää, päivittäinen lisäys joko 1,1 mg:lla tai 5 mg:lla foolihappoa johti ohimenevään metaboloitumattoman foolihapon esiintymiseen veressä ensimmäisten 12 lisäravintoviikon aikana. Metaboloitumattomat foolihappopitoisuudet palasivat kuitenkin lähtötasolle tutkimuksen lopussa, mikä viittaa siihen, että adaptiiviset mekanismit muuttivat foolihapon lopulta pelkistetyiksi folaatin muodoiksi. Siitä huolimatta täydentävän levomefolaatin (5-metyyli-THF) käyttö voi tarjota vaihtoehdon muuntumattoman foolihapon mahdollisten kielteisten vaikutusten estämiseksi vanhemmilla aikuisilla.