Virologi ja Queen Maryn Lontoon yliopiston professori John Sydney Oxford (s. 6.3.1942) on sitä mieltä, että aikalaisraporttien mukaan espanjantauti iti jo Euroopassa vuosina 1916-1917; brittijoukkojen sotilastukikohdassa Pohjois-Ranskassa jo talvella 1916/1917 esiintyi tappavaa hengitystietautia, johon liittyi espanjantaudille tyypillistä heliotrooppista syanoosia. Nimi syanoosi tarkoittaa "sinistä tautia" tai "sinistä tilaa". Se on johdettu syaani-väristä, jonka nimi on johdettu kreikan kielen sanasta κυανός (kyanos), sininen. Syanoosi johtuu vajaasta happimäärästä veressä. Tautia kutsuttiin nimellä purulent bronchitis (märkäinen keuhkoputkentulehdus). Koska ahtaissa parakeissa säilytettiin kymmeniä tuhansia sotilaita, oli pandemiaviruksen kehittymiselle sotilasleireillä enemmän kuin tarvittavat tekijät olemassa. Sotilaat joutuivat myös tekemisiin elävien kotieläinten, kuten kanojen, hanhien, sikojen ja ankkojen kanssa. Hevosia sotilasleireillä oli samoin runsaasti. Tämän lisäksi sotilaat sodassa altistuivat erilaisille käytössä olleille taistelukaasuille.

Aivan varhaisvaiheessa espanjantauti ei ollut tappavuudeltaan mitenkään poikkeuksellinen verrattuna muihin influenssapandemioihin. Ihmisiä sairastui siihen paljon, mutta kuolleisuus pysyi kuitenkin influenssalle tyypilliseen tapaan suhteellisen alhaisena. Nekin harvat kuolintapaukset olivat keuhkokuumeita, jotka eivät herättäneet mitenkään poikkeuksellista huomiota aikalaisissa. Järjestelmällisyys puuttui amerikkalaisesta sairaalatilastoinnista, joten taudin kokonaiskuvasta on siltä osin vaikea saada selkoa. Sairausraportteja löytyy ainoastaan armeijan yksiköistä, vankiloista sekä suurista teollisuuslaitoksista; tätä tapahtumaa pidetään yleisesti kuitenkin taudin ensimmäisenä aaltona keväällä 1918. Sen aikana näkyi selvästi jo espanjantaudin tunnusomaiset piirteet: varsinkin siviiliväestössä tapahtuvat nuorten aikuisten lisääntynyt kuolleisuus ja epätavalliset patologiset löydökset.

Espanjantaudin ensimmäiset tapaukset Euroopassa ilmenivät huhtikuussa 1918 Ranskan Bordeauxissa, joka olikin amerikkalaisten sotilasjoukkojen yksi suurimmista maihinnoususatamista. Jos espanjantauti ei siis syntynyt Ranskassa, jää lähes varmaksi vaihtoehdoksi se, että tauti tuli amerikkalaisten sotilaiden mukana Yhdysvalloista laivojen mukana Eurooppaan. Maalis-huhtikuussa 1918 melkein 200 000 amerikkalaista sotilasta nousi Euroopan satamissa maihin. Ranskasta tauti lähti hyvin nopeasti leviämään tehokkaasti joka puolelle; tauti ei kunnioittanut edes rintamalinjoja. Toukokuussa tauti oli jo Espanjassa. Salaperäistä tautia kuvailtiin uutisissa, mutta sen kerrottiin myös muistuttavan influenssaa. Melkein puolet espanjalaisista sairastui tähän uuteen tautiin. Samalla uutisoitiin, että koulut, julkiset laitokset, rautatiet ja teatterit keskeyttivät toimintansa toistaiseksi; monet teollisuuslaitokset sulkivat myös ovensa taudin vuoksi. Espanjassa kauhisteltiin samoin usean ministerin ja kuninkaan sairastumista tautiin.

Kesäkuussa tauti ylsi jo Englantiin, Norjaan ja Ruotsiin asti. Samaan aikaan tautia ilmeni Intiassa, Uudessa-Seelannissa, Australiassa, Kiinassa ja Kaakkois-Aasiassa. Tauti levisisi heinäkuussa Itä-Eurooppaan ja Pohjois-Afrikkaan. Sotaa käyvissä maissa tauti iski tyypillisesti ensin sotilaisiin ja vasta sen jälkeen siviiliväestöön. Heinäkuussa sairastavuus alkoi laskea jo sotilaissa, mutta toisaalla tauti oli vasta kipuamassa siviiliväestön keskuudessa uusiin huippulukemiin. Lähes samaan aikaan tauti ilmeni elokuussa 1918 kolmessa Atlantin satamakaupungissa: Freetownissa (Sierra Leone), Ranskan Brestissä ja Bostonissa. Afrikkaan tauti tuli laivalla, HMS Mantualla. Sairastuneet merimiehet saatettiin Freetownissa sairaalaan, mutta tauti levisi kaupungista Afrikan muihinkin satamiin ja sieltä sisämaahan. Brest oli yksi Ranskan pääsatamista ja se toimi myös sotatoimien merkittävänä keskuksena. Bostoniin tauti saapui myös laivan mukana Euroopasta. Joulukuussa 1918 tauti oli levinnyt jo Tyynenmeren kaukaisille saarillekin. Vasta tammikuussa 1919 tauti saavutti Australian, sillä maa oli asetettu karanteeniin aluksi.

Taudin kolmas aalto oli useissa maissa menossa jo alkuvuonna 1919. Tästä kolmannesta aallosta ei yleensä löydy niin paljon kuvauksia, kuin kahdesta edeltävästä. Esimerkiksi Yhdysvaltojen suurkaupungeissa ja Skandinaviassa influenssatauti kyti edelleen ja aiheutti vielä alkuvuodesta 1920 uuden aallon. Monien maiden väkilukutiedot olivat perin puutteelliset, ettei suhteellisia kuolleisuuslukuja voitu laskea. Ilmeistä on kuitenkin, että kaikkein suurimmat väestömenetykset koettiin köyhissä ja väkirikkaissa Afrikan ja Aasian maissa. Vastaavasti kaikkein alhaisimmat kuolinluvut olivat Pohjois-Amerikassa, Australiassa ja Euroopassa. Espanjantaudista eniten kärsivät tiheään asuttujen köyhien maiden väestöt, kuten esim. intialaiset sekä eristyksissä elämäänsä viettäneet yhteisöt, kuten Alaskan eskimot ja Tyynenmeren alkuperäiskansat. Suhteellisesti kovimmin kärsi Länsi-Samoa, jonka väestöstä noin viidesosa kuoli tautiin.

Richard Friedrich Johann Pfeiffer.

Saksalainen bakteriologi ja suuhygienisti Richard Friedrich Johann Pfeiffer (s. 27.3.1858 Zduny ja k. 15.9.1945 Bad Landeck, Sleesia) kävi koulua Schweidnitzissä ja opiskeli Berliinin Sisätautikirurgisessa Friedrich Wilhelm Instituutissa, josta valmistui lääkäriksi vuonna 1880. Aluksi hän toimi lääkärinä Preussin armeijassa ja sitten lääkäri ja mikrobiologi Heinrich Hermann Robert Kochin (s. 11.12.1843 Clausthal ja k. 27.5.1910 Baden-Baden) avustajana. Pfeifferillä oli aikanaan hyvin merkittävä osuus lavantautirokotteen kehittelyssä. Vuonna 1892 Pfeiffer luuli löytäneensä influenssan aiheuttajan. Influenssapotilaiden nenän eritteistä Pfeiffer kykeni eristämään bakteerin, jonka hän nimesi Bacillus influenzaeksi. Tänä päivänä tämä sama bakteeri tunnetaan nimellä Haemophilus influenzae. Valtaosa lääkäreistä luuli pandemian puhjettua, että taudin aiheuttaja oli bakteeri. Taukoamatta työskenneltiin useassa paikassa maailmassa, jotta tautia aiheuttava bakteeri saataisiin eristettyä potilaista ja siitä lopulta valmistettua vasta-ainetta sekä rokotetta tautia vastaan. Kävi kuitenkin niin, että tätä bakteeria löytyi lopulta melko harvoilta potilailta ja työ ei tuottanut toivottua tulosta. Bakteeriteoriasta pidettiin kuitenkin tiukasti kiinni koko pandemian ajan ja vaikeuksista moitittiin Bacillus influenzaeta, jota oli hyvin vaikea eristää ja viljellä.

New Yorkin Rockefeller-instituutissa työskenteli patologi ja mikrobiologi Peter Kosciusko Olitsky (s. 1886 ja k. 1964) vuosina 1917-1952. Olitskyn kollega samassa Rockefeller-instituutissa oli Frederick Lamont Gates (s. 17.12.1886 Minneapolis, Hennepin County, Minnesota, Yhdydvallat ja k. 17.6.1933 Cambridge, Middlesex County, Massachusetts). Olitsky ja Gates oivalsivat yhdessä suodattaa tiheäverkkoisen, bakteereille läpäisemättömän sekä piimaasta valmistetun ns. Berkefeld-suodattimen läpi potilasnäytteen. Kun näin saatua bakteeritonta suodatusta kokeiltiin kaneihin, ne sairastuivat kuitenkin heti tautiin. Kokeen tekijöillä ei vielä tuolloin ollut tietoa viruksista. Saattoi olla hyvinkin, että tämä kokeilu oli aivan ensimmäinen kerta, kun influenssavirus saatiin eristettyä sattumalta. Kesti kuitenkin yli kymmenen vuotta ennen kuin Olitskyn ja Gatesin pioneerityö oivallettiin uudelleen.

Espanjantaudin aiheuttajaa ei vuonna 1918 tiedetty, mutta rokotetta tautia vastaan yritettiin epätoivoisesti eri puolilla maailmaa kehitellä jatkuvasti; kylläkin turhaan. Tautiin sairastuneiden hoitamiseksi ei lääkäreillä eikä hoitajilla ollut mitään tehokasta hoitoa tarjolla. Salaisista ainesosista valmistettuja rohdoskaupan patenttilääkkeitä kaupattiin ihmisille – ilman suurempaa apua – ja samoin ihmisille tarjottiin myös amuletteja tautia vastustamaan. Toiset lääkärit kehoittivat estämään infektiota alkoholin avulla, ja tämä kehoitus sai aikaan viinakauppojen hyllyjen tyhjenemisen. Virallisesti lääkärit eivät enää uskoneet ruumiinnesteiden tasapainon olevan sairauksien aiheuttajan. Kuitenkin kuppaamista harjoitettiin yhä edelleen liian veren poistamiseksi. Samoin potilaita käärittiin lämpimiin huopiin, jotta he hikoilisivat tarpeeksi. Potilaita eristettiin ja heitä määrättiin karanteeneihin. Yleiset ja julkiset kokoontumiset, kuten esim. konsertit, teatteriesitykset ja julkiset hautajaiset olivat kiellettyjä. Myös kouluja ja opistoja suljettiin. Viranomaiset keksivät myös kieltää kaduille syljeskelyn ja määräsivät aivastelijat peittämään suunsa. Useissa Yhdysvaltojen osavaltioissa kehotettiin ihmisiä käyttämään kaasunaamaria. Sekään ei paljoa auttanut, koska kaasunaamarit tehosivat vain bakteereihin, eivät viruksiin ensinkään.

Richard Edwin Shope.

Rockefeller-instituutissa työskennellyt yhdysvaltalainen virologi Richard Edwin Shope (s. 25.12.1901 ja k. 2.10.1966) alkoi vuonna 1928 tutkia sikojen influenssaa. Iowan sikatiloilla havaittiin vuosina 1918 ja 1929 sikainfluenssaepidemia, jossa tauti muistutti oireiltaa hyvin paljon ihmisillä tavattua influenssaa. Richard Shope toisti vastaavan kokeen kuin aikoinaan Olitsky ja Gates olivat tehneet laboratoriossa. Shope havaitsi, että samoin suodos aiheutti taudin jälleen sioissa, vaikkakin lievempänä. Shope sai näytteistä eristettyä myös bakteerin, joka oli identtinen Bacillus influenzaen kanssa. Kun tämä bakteeri ja suodos yhdistettiin, saatiin aikaan rajumpi tauti. Näin Richard Shope päätyi vekkulisti päätelmään, että taudin todellinen aiheuttaja olikin suodos, jonka sisältöä hän ei vielä tuntenut. Richard Shope yhdessä patologi Paul Adin Lewisin kanssa – Lewis tutki mm. poliovirusta – metsästivät lopulta A influenssaviruksen, joka aiheutti sioissa tautia. Vuonna 1933 brittiläinen lääkäri, immunologi ja virustutkija Wilson Smith (s. 21.6.1897 ja k. 10.7.1965), brittiläinen virologi Sir Christopher Howard Andrewes (s. 7.6.1896 ja k. 31.12.1988) ja skotlantilainen virologi Sir Patrick Playfair Laidlaw (s. 28.9.1881 ja k. 19.3.1940) yhdessä vuonna 1913 perustetun Medical Research Councilin (MRC) tukemana viljelivät taudin aiheuttajan ihmiseltä.

Alaskan Brevig Missionissa kylän kahdeksastakymmenestä asukkaasta ainoastaan kahdeksan jäi henkiin espanjantaudin kohdattua kylän. Epäillään espanjantaudin tuoneen kylään koiravaljakolla matkanneen postinkantajan. Tutkijat kiinnostuivat tapauksesta ja huomasivat, että kylän tautiin sairastuneet ruumiit oli haudattu joukkohautaan syvälle routarajan alapuolelle. Tämän vuoksi ruumiit olivat säilyneet hyvin haudassa, kun hautaa avattiin. Tutkijat hartaasti toivoivat, että he saisivat ruumiista eristettyä espanjantaudin viruksen. Vei melkein kymmenen vuotta aikaa, ennen kuin haudan pirstoutuneista näytteistä saatiin eristetyksi kahdeksan virusgeenin koodikirjausjärjestys ja se kirjoitetuksi.

Nykyään kyllä jo tiedetään, että vuoden 1918 espanjantaudin aiheutti influenssa A-virus, tyypiltään H1N1. Samaa virusta esiintyy yhä edelleen maailmassa, vaikka viruksen genomi on merkittävästi erilainen; sen kaikissa geeneissä on tapahtunut muutoksia. Espanjantaudin A-virus oli alkujaan lähtöisin linnuista. Se siirtyi ihmiseen ja muuntui sellaiseen muotoon, jotta se pystyi hyvin nopeasti tartuttamaan uusia ihmisiä. Tähän kehitykseen tarvittiin ainoastaan kymmenkunta muutosta viruksen geeneissä. CDC:n tutkijat pystyivät julkaistuja geenikarttoja hyväksi käyttämällä valmistamaan jonkin verran vuoden 1918 virusta. Tämä valmistettu virus osoittautui koe-eläimille tappavaksi. Vuonna 2012 Yhdysvaltain bioturvallisuuden neuvottelukunta päättisuositella, ettei näitä influenssatutkimuksen artikkelin menetelmäosiota julkaista kokonaisuudessaan.